Я.Ван Хемельрийк (Лейвен, Бельгия)
Состояние пациента во время нейрохирургической операции находится под влиянием многих факторов. Анестетики при этом играют довольно скромную роль, потому что их воздействие на церебральный кровоток находится под влиянием изменений параметров вентиляции, положения пациента, дренажа цереброспинальной жидкости, других препаратов, а также фармакологических и физиологических вмешательств. Тем не менее, церебральный сосудистый эффект анестетиков может значительно ухудшить хирургический доступ к тканям мозга и даже создать опасность для жизни пациента. При сравнении различных методик анестезии существенных отличий не выявлено. Данное заключение основано на оценке действия препаратов на церебральное кровообращение в зависимости от концентрации. Это действие в большинстве случаев не является важным, но оно может стать критическим при лечении пациентов с сильно измененным внутричерепным комплайнсом.
В нашей лекции обсуждается роль сравнительно недавно введенных в клиническую практику препаратов, таких как десфлюран, севофлюран, ремифентанил, а также рассматриваются спорные вопросы церебрального воздействия "старых" препаратов, давно занявших прочные позиции в нейроанестезиологии.
Влияние летучих анестетиков на церебральный кровоток зависит от равновесия между прямым сосудорасширяющим действием препарата и непрямым сосудосуживающим эффектом, вызванным снижением метаболизма и соотношения кровоток-метаболизм. В связи с тем, что изофлюран вызывает более выраженное угнетение церебрального метаболизма в субнаркотической концентрации, чем более "старые" летучие анестетики, в нейроанестезии его используют в низких (менее 1 МАС) концентрациях. Matta и соавт. продемонстрировали прямой дозозависимый сосудорасширяющий эффект летучих анестетиков на сосуды мозга в условиях максимального угнетения метаболизма (изоэлектрическая ЭЭГ) пропофолом [1].
Распределение увеличенного церебрального кровотока не всегда равномерно по всей ткани мозга и зависит от применяемого летучего анестетика. Reinstrup и соавт. показали, что изофлюран относительно больше увеличивает кровоток в подкорковых структурах в сравнении с галотаном, хотя показатели среднего кровотока были ниже [2]. С другой стороны, Alkire и соавт. обнаружили общее и довольно равномерное снижение церебрального метаболизма глюкозы во всех областях головного мозга во время анестезии изофлюраном [3], что, по-видимому, противоречит идее регионального сохранения соотношения поток-метаболизм во время ингаляционной анестезии.
Strebel и соавт. продемонстрировали, что механизм ауторегуляции, который обеспечивает независимость церебрального кровотока от церебрального перфузионного давления внутри определенных рамок, замедляет свое действие, но не угнетается при использовании низких (0,5 МАС) дозах изофлюрана. При более высоких концентрациях (1,5 МАС) наступает угнетение ауторегуляции [4].
Многие сравнительные исследования церебрального воздействия анестетиков концентрируют внимание на церебральном кровотоке, хотя на деле критическим фактором, определяющим внутричерепное давление и объем, является церебральный объем крови. В исследовании на крысах Todd и Weeks показали, что различие церебрального объема крови, вызванное изофлюраном и пропофолом или фенобарбиталом, менее заметно, чем различие их влияния на мозговое кровообращение [5]. В связи с этим церебральный кровоток не следует считать адекватным прогностическим критерием воздействия на объем мозга и внутричерепное давление. Это помогает объяснить, почему различие воздействия анестетиков на церебральный кровоток имеет ограниченную значимость в клинической анестезиологии.
Тотальная внутривенная анестезия пропофолом в качестве гипнотического компонента является весьма привлекательной методикой в нейроанестезии. Пропофол дозозависимо снижает церебральный метаболизм и мозговой кровоток, может уменьшить внутричерепное давление. Установлена реакционная способность церебрального кровообращения в зависимости от концентрации двуокиси углерода.
В отличие от летучих анестетиков, пропофол не угнетает ауторегуляцию. Это было подтверждено в исследовании Strebel и соавт. [4]. Matta и соавт. установили, что ауторегуляция внутричерепного давления и реактивность к двуокиси углерода сохраняются даже в концентрациях пропофола, вызывающих полную энцефалографическую супрессию [6].
В отличие от более ранних наблюдений, утверждающих, что цереброваскулярный эффект закиси азота ослабляется пропофолом, Matta и Lam обнаружили 20% увеличение скорости церебрального кровотока и церебрального метаболизма по кислороду и глюкозе при использовании 70% закиси азота у нехирургических пациентов при быстрой супрессии кривой ЭЭГ, вызванной введением пропофола [7].
Хотя пропофол и был предложен для применения в условиях сниженного мозгового кровотока, вопрос относительно его защитного потенциала для клеток мозга является дискутабельным. Результаты исследований in vitro и экспериментов на животных вызывают сомнения. Как и в отношении других гипнотиков, за исключением вызвавших оживленную полемику исследований по тиопенталу, отчетливых доказательств нейрозащитного действия пропофола на пациентах пока не представлено.
Этомидат снижает церебральный метаболизм, в результате соответственно снижается кровообращение головного мозга, причем церебральное перфузионное давление изменяется незначительно. Последнее особенно полезно с точки зрения получившей широкое распространие в последнее время методики поддержания перфузионного давления. По этой причине этомидат рекомендуют использовать в качестве нейропротектора при проведении временной окклюзии церебральных сосудов и при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой. Тем не менее, нейропротекторное действие этомидата вызывает определенные сомнения. Одни исследования, проведенные на экспериментальных животных, демонстрируют определенную степень защитного действия, другие, наоборот, показывают ухудшение ишемических повреждений. Создание экспериментальной модели окклюзии средней мозговой артерии на крысах, проведенное Drummond и соавт., продемонстрировало фактически, что объем поврежденной ткани мозга был больше при предварительном введении этомидата, чем тиопентала или галотана [8]. При хирургических вмешательствах по поводу аневризмы Edelman и соавт. обнаружили способность этомидата вызывать церебральную вазоконстрикцию помимо той, которая возникает в результате угнетения метаболизма. У ряда пациентов при временном пережатии артерий снижение кровообращения суммируется с вазоконстрикцией, возникающей в результате снижения напряжения кислорода, вызванного анаэробным характером метаболизма и ацидозом [9]. Механизмы, лежащие в основе данных наблюдений нуждаются в объяснении.
Кетамин обычно считают противопоказанным для применения у пациентов с потенциально повышенным внутричерепным давлением. При этом нежелательный цереброваскулярный эффект может быть устранен соответствующим подбором режимов ИВЛ, а также дополнительной седацией или анестезией. Интерес к кетамину в последнее время возобновился. Это связано с его воздействием на синаптические медиаторы в условиях ишемии и повреждения головного мозга, которое связано с его антагонистической активностью в отношении МДА-рецепторов. Несколько исследований in vitro, а также эксперименты на животных демонстрируют, что кетамин обладает нейропротекторным эффектом. Отсюда следует, что необходимы дальнейшие клинические исследования действия препарата при лечении черепно-мозговой травмы.
В сравнительных клинических исследованиях различных методик, использующих фентанил, суфентанил и альфентанил, нет четких указаний на существенные различия в их действии, однако дискуссии относительно их церебрального воздействия продолжаются. Исследования на человеке и экспериментальных животных демонстрируют увеличение, снижение, а также отсутствие изменений мозгового кровообращения, скорости церебрального кровотока и внутричерепного давления. Большая часть этих противоречий объясняется различием доз применяемых опиоидов, базовых величин внутричерепного давления и цереброваскулярного тонуса, а также подходов к системным гемодинамическим эффектам. Если объект исследования находится в состоянии бодрствования или под легкой анестезией, дополнительное введение опиоидов может вызывать обратное изменение увеличенного цереброваскулярного тонуса и, следовательно, увеличение мозгового кровообращения. Во многих исследованиях, которые демонстрировали увеличение скорости церебрального кровообращения, повышение внутричерепного давления, не учитывалось снижение среднего артериального давления, вызванное введением опиоида и, следовательно, профилактически не устранялось. Ряд авторов, тем не менее, продолжают утверждать, что увеличение внутричерепного давления является результатом прямого сосудорасширяющего действия препаратов.
Jamali и соавт. показали, что у пациентов с массивными супратенторными повреждениями однократное болюсное введение суфентанила и фентанила не оказывало воздействия на давление цереброспинальной жидкости в том случае, если проводилась быстрая коррекция среднего артериального давления [10]. У пациентов с черепномозговой травмой Werner и соавт. наблюдали, что болюсная доза суфентанила в дозе 3 мкг/кг не оказывает воздействия на внутричерепное давление, если среднее артериальное давление при этом не изменяется. При снижении его более чем на 10 мм рт.ст. внутричерепное давление значительно увеличивается [11]. Hanel и соавт. изучали влияние вводного наркоза фентанилом и суфентанилом на скорость церебрального кровотока [12]. Среднее артериальное давление сохранялось неизменным. Скорость церебрального кровотока оставалась устойчивой при введении фентанила в дозе 25 мкг/кг и суфентанила 3 мкг/кг, но значительно снижалась при использовании суфентанила в дозировке 6 мкг/кг. В экспериментальной модели черепномозговой травмы Souter и соавт. выяснили, что альфентанил увеличивает внутричерепное давление в ответ на снижение системного артериального давления, тогда как церебральный кровоток не изменяется [13].
Церебральные воздействия новых летучих анестетиков десфлюрана и севофлюрана по своему характеру сходны с изофлюраном. В связи с этим можно предполагать, что оба препарата могут применяться при нейрохирургических вмешательствах с теми же ограничениями, которые приняты для изофлюрана.
В опытах на собаках Artru и соавт. продемонстрировали, что десфлюран повышает давление цереброспинальной жидкости в большей степени, чем изофлюран [14]. В противоположность более ранним исследованиям Lutz и соавт. [15] выяснено, что гипокапния сглаживает воздействие обоих препаратов. Более выраженное увеличение давления цереброспинальной жидкости при применении десфлюрана, вероятно, происходит вследствие возрастания объема ликвора, чего ранее не наблюдалось при использовании изофлюрана.
В соответствии с влиянием на внутричерепное давление, наблюдаемое в экспериментах на животных, давление цереброспинальной жидкости прогрессивно увеличивается при использовании десфлюрана в концентрации 1 МАС при массивных внутричерепных повреждениях, в том числе на фоне гипокапнии. В противоположность этому, при использовании изофлюрана в концентрации 1 МАС внутричерепное давление не изменяется [16]. В клиническом исследовании Ornstein и соавт. утверждается, что эквивалентные значения церебрального кровотока соответствуют равнозначным концентрациям десфлюрана и изофлюрана [17]. Церебральный кровоток не изменялся при длительном воздействии обоих препаратов. При 1,25 МАС реактивность к двуокиси углерода равным образом сохранялась как при применении десфлюрана, так и изофлюрана [18]. При вызываемой пропофолом быстрой супрессии активности ЭЭГ у пациентов Matta и соавт. продемонстрировали, что непосредственный церебральный сосудорасширяющий эффект десфлюрана был сходен по характеру с изофлюраном [1]. В клиническом исследовании Strebel и соавт. показали, что изофлюран при 0,5 МАС способен приводить лишь к замедлению ауторегуляторного ответа церебрального кровообращения на изменение церебрального перфузионного давления, тогда как десфлюран снижает ауторегуляцию пропорционально концентрации. При 1,5 МАС оба препарата приводили к ухудшению ауторегуляции [4].
Cho и соавт. наблюдали, что севофлюран при 1,2 МАС снижал скорость церебрального кровотока сравнительно со значениями, соответствующими исходному состоянию бодрствования, однако добавление закиси азота восстанавливало первоначальную скорость кровотока [19]. Реактивность к двуокиси углерода и ауторегуляция оставались устойчивыми.
Artru и соавт. сравнивали церебральное воздействие севофлюрана и изофлюрана у пациентов с дополнительным применением закиси азота и суфентанила [20]. Оба анестетика оказывали сходное воздействие при эндэкспираторной концентрации от 0,5 до 1,5 МАС. Скорость церебрального кровотока снижалась при 0,5 МАС и оставалась на прежнем уровне при 1 – 1,5 МАС. Внутричерепное давление и насыщение кислородом в яремной вене по сравнению с базовыми значениями оставались неизменными. Показатели цереброваскулярного сосудистого сопротивления изменялись в соответствии с изменениями церебрального перфузионного давления. Ни один из анестетиков не вызывал эпилептиформных изменений ЭЭГ кривой, а неорганические фториды не превышали порога безопасной концентрации несмотря на систематическое использование маннитола. Thiel и соавт. не наблюдали изменения скорости церебрального кровотока сравнительно с состоянием бодрствования при применении концентрации изофлюрана и севофлюрана 0,5 – 1,5 МАС [21]. Использование закиси азота приводило к увеличению скорости церебрального кровотока, когда концентрация снижалась до 0,5 МАС. При этом церебральное кровообращение оставалось чувствительным к гипервентиляции при всех условиях.
Gupta и соавт. доказали, что ауторегуляторный ответ на увеличение среднего артериального давления оставался интактным при концентрациях севофлюрана 0,5 и 1,5 МАС у пациентов с внутричерепной патологией [22]. Эти данные противоречат данным, представленным Strebel и соавт., которые описывали угнетение ауторегуляции при 1,5 МАС изофлюрана и десфлюрана [4]. Различие в воздействии на церебральный кровоток летучих анестетиков можно объяснить тем, что севофлюран обладает меньшим сосудорасширяющим эффектом на сосуды головного мозга [23]; следовательно, гладкая мускулатура мозговых сосудов сохраняет способность отвечать на изменения перфузионного давления. Тем не менее в экспериментах на обезьянах резус с использованием позитронной эмиссионной томографии доказано, что ауторегуляторный механизм ответа на увеличение перфузионного давления угнетался при использовании 2% севофлюрана [24].
Nishiyma и соавт. продемонстрировали, что при использовании изофлюрана с эндэкспираторной концентрацией 1 – 1,5% реактивность изменений церебрального кровотока на двуокись углерода оставалась неизменной; причем у более молодых ответ был ярче выражен, чем у пожилых [25]. В опытах на изолированной сонной артерии у собак гипокапническая вазоконстрикция увеличивалась уже при 0,5 МАС галотана, но только при 2 МАС севофлюрана и изофлюрана [26].
В заключение следует указать, что севофлюран является наиболее подходящим препаратом для использования в нейроанестезии в концентрации ниже 1,5 МАС. Благоприятный профиль восстановления и указания на менее выраженный прямой сосудорасширяющий эффект в сравнении с изофлюраном имеет потенциальные преимущества.
Как известно, нейрохирургические вмешательства требуют раннего пробуждения пациента, которое необходимо для оценки его состояния, причем интенсивность послеоперационной боли находится в диапазоне от слабой до умеренной. В соответствии с этим ремифентанил, опиоид ультракороткого действия, можно считать наиболее подходящим препаратом, используемым в данной сфере медицинской деятельности. Преклиническое исследования церебрального воздействия анестезии изофлюраном и закисью азота в экспериментах на собаках демонстрируют снижение электроэнцефалографической активности, церебрального кровотока и внутричерепного давления [27]. У пациентов с супратенториальными повреждениями болюсное введение ремифентанила приводило к снижению внутричерепного давления, но как результат воздействия на артериальное давление, при чем наблюдалось также снижение перфузионного давления [28]. У пациентов, которым проводилась анестезия ремифентанилом и закисью азота, реактивность церебрального кровотока к двуокиси углерода была нормальной и абсолютные значения церебрального кровотока были сходными со значениями, полученными во время анестезии фентанилом/закисью азота или изофлюраном/закисью азота [29]. Выход из анестезии был быстрым. В сравнительном мультицентровом исследовании анестезии закисью азота и фентанилом или ремифентанилом, с добавлением при необходимости низких концентраций изофлюрана, гемодинамика, внутричерепное давление, оценка по шкале церебральной релаксации, а также время пробуждения были сходными при применении обоих анестетиков [30]. Гемодинамический ответ на интубацию лучше подавлялся ремифентанилом. Необходимость использования изофлюрана чаще возникала у пациентов, получавших фентанил. Некоторые пациенты в группе фентанила требовали в конце операции введения налоксона, тогда как в группе ремифентанила чаще возникала необходимость более раннего назначения анальгетиков, у них наблюдались более высокие цифры систолического артериального давления во время восстановления. Количество случаев тошноты и рвоты в группах не отличалось. Тогда как ремифентанил представляет собой привлекательную альтернативу перед другими опиоидами с теоретической точки зрения, его клинические преимущества в нейроанестезии менее отчетливы.
Дексмедетомидин является селективным агонистом альфа-2-адренорецепторов, обладающим симпатолитическим, седативным и анальгетическим действием. Препарат снижает потребность в опиоидах и не вызывает угнетения дыхательного центра. В связи с такими его свойствами дексмедетомидин может использоваться в качестве вспомогательного препарата в клинической нейроанестезии.
Дексмедетомидин в эксперименте на животных при анестезии с использованием изофлюрана снижает церебральный кровоток без изменения церебрального метаболизма [31]. У человека дексмедетомидин уменьшает скорость церебрального кровотока [32]. В исследовании на собаках McPherson и соавт. выяснил, что дексмедетомидин не только снижает общий мозговой кровоток, а также ограничивает церебральную вазодилатацию при гипоксии [33]. Используя интравентрикулярное введение дексмедетомидина авторы продемонстрировали, что сосудосуживающий эффект имеет центральное происхождение [34]. Данное уменьшение мозгового кровотока не связано с метаболизмом, поскольку церебральный метаболизм при нормальном содержании кислорода не изменялся. Вызванное дексмедетомидином сужение сосудов было достаточно серьезным для того, чтобы ограничить доставку кислорода клеткам мозга во время гипоксии. Данные результаты ставят вопрос относительно безопасности использования дексмедетомидина в ситуациях, когда нарушается механизм доставки кислорода клеткам головного мозга. Несмотря на этот негативный эффект некоторые экспериментальные исследования наводят на мысль, что дексмедетомидин может обладать защитными свойствами для клеток мозга в состоянии ишемии. Данный защитный эффект приписывается демпфированию вызванного ишемией высвобождения катехоламинов в мозге.
Talke и соавт. измеряли эффект дексмедетомидина на люмбальное ликворное давление после транссфеноидальных хирургических операций на гипофизе [35]. Хотя давление цереброспинальной жидкости и, вероятно, внутричерепное давление при этом не изменялись, наблюдаемое снижение церебральной перфузии требует внимания и коррекции.
1. Matta, B.F., Mayberg, T.S., and Lam, A.M. (1995) Direct cerebrovasodilatory effects of halothane, isoflurane, and desflurane during propofol-induced isoelectric electroencephalogram in humans. Anesthesiology, 83, 980-985
2. Reinstrup, P., Ryding, E., Algotsson, L., Messeter, K., Asgeirsson, B., and Uski, T. (1995) Distribution of cerebral blood flow during anesthesia with isoflurane or halothane in humans. Anesthesiology, 82, 359-366
3. Alkire, M.T., Haier, R.J., Shah, N.K., and Anderson, C.T. (1997) Positron emission tomography study of regional cerebral metabolism in humans during isoflurane anesthesia. Anesthesiology, 86, 549-557
4. Strebel, S., Lam, A.M., Matta; B, Mayberg, T.S., Aaslid R., and Newell, D.W. (1995) Dynamic and static cerebral autore-gulation during isoflurane, desflurane, and propofol anesthesia. Anesthesiology, 83, 66-76
5. Todd, M.M., and Weeks, J. (1996) Comparative effects of propofol, pentobarbital, and isoflurane on cerebral blood flow and blood volume. Journal of Neurosurg ical Anesthesiology, 8, 296-303
6. Matta, B.F., Lam, A.M., Strebel, S., and Mayberg, T.S. (1995) Cerebral pressure autoregulation and carbon dioxide reactivity during propofol-induced EEG suppression. British Journal of Anaesthesia, 74, 159-163
7. Matta, B.F., and Lam, A.M. (1995) Nitrous oxide increases cerebral blood flow velocity during pharmacologically induced EEG silence in humans. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 7, 89-93
8. Drummond, J.C., Cole, D.J., Patel, P.M., and Reynolds, L.W. (1995) Focal cerebral ischemia during anesthesia with etomidate, isoflurane, or thiopental: a comparison of the extent of cerebral injury. Neurosurgery, 37, 742-748
9. Edelman, G.J., Hoffman, W.E., and Charbel, F.T. (1977) Cerebral hypoxia after etomidate administration and temporary cerebral artery occlusion. Anesthesia and Analgesia, 85, 821-825
10. Jamali, S., Ravussin, P., Archer, D., Parker, F., and Ecoffey, C. (1996) The effects of bolus administration of opioids on cerebrospinal fluid pressure in patients with supratentorial lesions. Anesthesia and Analgesia, 82, 600-606
11. Werner, C., Kochs, E., Bause, H., Hoffman, W.E., and Schulte-am-Esch, J. (1995) Effects of sufentanil on cerebral hemo-dynamics and intracranial pressure in patients with brain injury. Anesthesiology, 83, 721-726
12. Hanel, F., Werner, C., von Knobelsdorff, G., and Schulte-am-Esch, J. (1997) The effects of fentanyl and sufentanil on cerebral hemodynamics. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 9, 223-227
13. Souter, M.J., Andrews, P.J.D., Piper, I.R., and Miller, J.D. (1997) Effects of alfentanil on cerebral haemodynamics in an experimental model of brain injury. British Journal of Anaesthesia, 79, 97-102
14. Artru, A.A., Powers, K., and Doepfner, P. (1994) CSF, sagittal sinus, and jugular venous pressures during desflurane or isoflurane anesthesia in dogs. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 6, 239-248
15. Lutz, L.J., Milde, J.H., and Milde, L.N. (1991) The response of the canine circulation to hyperventilation during anesthesia with desflurane. Anesthesiology, 74, 504-507
16. Muzzi, D.A., Losasso, T.J., Dietz, N.M., Faust, R.J., Cucchiara, R.F., and Milde, L.N. (1992) The effect of desflurane and isoflurane on cerebrospinal fluid pressure in humans with supratentorial mass lesions. Anesthesiology, 76, 720-724
17. Ornstein, E., Young, W.L., Fleisher, L.H., and Ostapkovich, N. (1993) Desflurane and isoflurane have similar effects on cerebral blood flow in patients with intracranial mass lesions. Anesthesiology, 79, 498-502
18. Talke, P., Caldwell, J., Dodson, B., and Richardson, C.A. (1996) Desflurane and isoflurane increase lumbar cerebrospinal fluid pressure in normocapnic patients undergoing transsphenoidal hypophysectomy. Anesthesiology, 85, 999-1004
19. Cho, S., Fujigaki, T., Uchiyama, Y., Fukusaki, M., Shibata, 0., and Sumikawa, K. (1996) Effects of sevoflurane with and without nitrous oxide on human cerebral circulation. Transcranial doppler study. Anesthesiology, 85, 755-760
20. Artru, A.A., Lam, A.M., Johnson, J.O., and Sperry, R.J. (1997) Intracranial pressure, middle cerebral artery flow velocity, and plasma inorganic fluoride concentrations in neurosurgical patients receiving sevoflurane or isoflurane. Anesthesia and Analgesia, 85, 587-592
21. Thiel, A., Schindler, E., Dyckmans, D., and Hempelmann, G. (1997) Transcranial doppler sonography. Effect of sevoflu-rane in comparions to isoflurane. Anaesthesist, 46, 29-33
22. Gupta, S., Heath, K., and Matta, B.F. (1997) Effect of incremental doses of sevoflurane on cerebral pressure autoregulation. British Journal of Anaesthesia, 79, 469-472
23. Sheller, M.S., Nakakimura, K., Fleisher J.E., and Zornow, M.H. (1990) Cerebral effects of sevoflurane in the dog: comparison with isoflurane and enflurane. British Journal of Anaesthesia, 65, 388-392
24. Kaneko, T., Ochiai, R., Yoshikawa, T, Takeda, J., Fukushima, K., Tsukada, H., Okada, H., Seki, C., and Kakiuchi, T. (1997) The effect of cerebral perfusion pressure on cerebral blood flow in the rhesus monkey during sevoflurane anesthesia. Masui, 46, 166-172
25. Nishiyama, T., Sugai, N., and Hanaoka, K. (1997) Cerebrovascular C02 reactivity in elderly and younger adult patients during sevoflurane. Canadian Journal of Anaesthesia, 44, 160-164
26. Ogawa, K., Yamamoto, M., Mizomoto, K. and Hatano, Y. (1997) Volatile anaesthetics attenuate hypocapnia-induced constriction in isolated dog cerebral arteries. Canadian Journal of Anaesthesia 44, 426-432
27. Hoffman, W.E., Cunningham, F., James, M.K., Baughman, V.L., and Albrecht, R.F. (1993) Effects of remifentanil, a new short-acting opioid, on cerebral blood flow, brain electrical activity, and intracranial pressure in dogs anesthetized with iso-flurane and nitrous oxide. Anesthesiology, 79, 107-113
28. Warner, D.S., Hindman, B.J., Todd, M.M., Sawin, P.D., Kirchner, J., Roland, C.L., and Jamerson, B.D. (1996) Intracranial pressure and hemodynamic effects of remifentanil versus alfentanil in patients undergoing supratentorial craniotomy. Anesthesia and Analgesia, 83, 348-353
29. Baker, K.Z., Ostapkovich, N., Sisti, M.B., Warner, D.S., and Young, W.L. (1997) Intact cerebral blood flow reactivity during remifentanil/nitrous oxide anesthesia. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 9, 134-140
30. Guy, J., Hindman, B.J., Baker, K.Z., Borel, C.O., Maktabi, M., Ostapkovich, N., Kirchner, J., Todd, M.M., Fogarty-Mack, P., Yancy, V., Sokoll, M., McAllister, A., Roland, C., Young, W.L., and Warner,D.S. (1997) Comparison of remifentanil and fentanyl in patients undergoing craniotomy for supratentorial space-accupying lesions. Anesthesiology, 86, 514-524
31. Zornow, M.H., Fleisher, J.E., Scheller, M.S., Nakakimura, K, and Drummond, J.C. (1990) Dexmedetomidine, an alpha 2adrenergic agonist, decreases cerebral blood flow in the isoflurane-anesthetized dog. Anesthesia and Analgesia, 70, 624-630
32. Zornow, M.H., Maze, M., Dyck, J.B., Shafer, S.L. (1993) Dexmedetomidine decreases cerebral blood flow velocity in humans. Journal of Cerebral blood Flow and Metabolism, 13, 350-353
33. McPherson, R.W., Koehler, R.C., and Traystman, R.J. (1994) Hypoxia, alpha 2-adrenergic, and nitric oxide-dependent interactions on canine cerebral blood flow. American Journal of Physiology, 266, H476-482
34. McPherson, R.W., Koehler, R.C., Kirsch, J.R., and Traystman, R.J. (1997) Intraventricular dexmedetomidine decreases cerebral blood flow during normoxia and hypoxia in dogs. Anesthesia and Analgesia, 84, 139-147
35. Talke, P., Tong, C., Lee, H-W., Cladwell, J., Eisenach, J.C., and Richardson, C.A. (1997) Effects of dexmedetomidine on lumbar cerebrospinal fluid pressure in humans. Anesthesia and Analgesia, 85, 358-364