Массимо Пистолеси (Флоренция, Италия)
В связи с отсутствием специфичности многих симптомов, признаков и данных лабораторных исследований клинический диагноз тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) не отличается надежностью [1]. В то же время, появление таких клинических признаков, как необъяснимая одышка или боли в груди, могут помочь заподозрить данную патологию и выделить пациентов, нуждающихся в дальнейшем обследовании [2, 3]. Два проспективных исследования, посвященные проблеме диагностики ТЭЛА – PIOPED [4] и PISAPED [5], выявили, что:
в случаях, когда клиницисты рассматривали ТЭЛА как вероятный диагноз возникшего патологического состояния, последний, даже будучи эмпирическим, в действительности обладал прогностической ценностью;
значение клинической вероятности ТЭЛА может быть приравнено к предварительной вероятности, а в совокупности с необходимыми объективными методами диагностики применяться и для расчета вероятности окончательного диагноза. С целью выявления факторов риска и предрасположенности, а также соответствующих клинических симптомов у пациента с предполагаемой ТЭЛА необходимо собрать детальный клинический анамнез.
Длительная иммобилизация, перенесенное в недавнем прошлом оперативное вмешательство или травма, а также наличие тромбофлебита в анамнезе сопряжены со значительным повышением риска ТЭЛА [6, 7]. Исследование PISAPED [6] показало, что более чем у 80% больных с подтвержденной ТЭЛА и около 70% из тех, у кого она была исключена, присутствовал, по крайней мере, один из вышеперечисленных факторов риска. Таким образом, у пациентов с подозрением на данную патологию наряду с прочей клинической информацией должны быть выяснены и факторы риска, необходимые для установления относительной клинической вероятности развития тромбоэмболии.
Исследование PIOPED [8, 9] показало, что у пациентов с подтвержденной ТЭЛА наиболее частыми симптомами являются необъяснимая одышка и боли в груди плеврального характера, а самыми распространенными клиническими признаками – тахипное и тахикардия. В то же время, распространенность данных симптомов и признаков незначительно отличалась и в группе больных, где диагноз ТЭЛА был отвергнут [8, 9].
В исследовании PISAPED [6] имели место указания на внезапное начало одышки, болей в груди (плеврального или загрудинного характера) и выраженную слабость, которые были представлены в виде отдельного симптома или в сочетаниях у 96% больных с подтвержденной ТЭЛА и 59% без данной патологии. В связи с высокой чувствительностью отсутствие вышеприведенных симптомов в 94% случаев свидетельствует о том, что ТЭЛА мало вероятна. Однако, на фоне низкой специфичности (41%) положительная диагностическая ценность этих симптомов, в том числе в различных комбинациях, составляет лишь 53% [6]. Таким образом, если полагаться только на наличие или отсутствие вышеуказанной симптоматики, правильное подтверждение или исключение диагноза ТЭЛА может иметь место не более, чем у 60% пациентов [6]. Вот почему требуются дополнительные данные, которые могут быть получены посредством простых и легкодоступных методов диагностики, таких как ЭКГ, рентгенография грудной клетки и измерение газового состава артериальной крови.
На фоне отсутствия в анамнезе сердечно-легочных заболеваний изменения электрокардиограммы имели место у 70% пациентов, включенных в исследование PIOPED [8]. Наиболее частыми отклонениями, обнаруженными у 50% больных с подтвержденным диагнозом ТЭЛА, были неспецифические изменения сегмента ST и зубца T [8].
В исследовании PISAPED [6] у 50% пациентов с доказанным наличием патологии были обнаружены ЭКГ-признаки острой перегрузки правого желудочка. Изменения, предположительно указывающие на перегрузку правых отделов сердца, были представлены инверсией зубца Т в правых прекордиальных отведениях (23%), признаком S1Q3/S1Q3T3 (19%), преходящей блокадой правой ножки пучка Гиса (9%), картиной ложного инфаркта (6%) и признаком S1S2S3 (3%). Подобные отклонения ЭКГ-картины оказались высоко специфичны, так как присутствовали только у 12% больных с исключенным в последствии диагнозом ТЭЛА [6]. Отмеченные изменения ЭКГ являются исключительно полезными и специфичными, поскольку только 40% пациентов с подозрением на ТЭЛА, как представлено в исследовании PISAPED, имели исходную сердечно-легочную патологию.
В противоположность широко распространенному мнению у пациентов с подтвержденной ТЭЛА редко наблюдается нормальная рентгенологическая картина органов грудной клетки. В исследовании PIOPED рентгенологическое исследование не выявило патологических изменений только у 12% из 383 больных с данной патологией [10]. Наиболее частыми рентгенологическими находками были ателектазы и уплотнения легочной паренхимы, которые вместе или по отдельности имели место у 69% пациентов с ТЭЛА и у 58% при отсутствии таковой [10]. Ослабление сосудистого рисунка, выбухание ствола легочной артерии, плевральные наложения и высокое стояние купола диафрагмы, как выяснилось, имеют небольшую прогностическую и диагностическую ценность [10]. Было установлено, таким образом, что основная ценность рентгенографии грудной клетки состоит в исключении состояний, имеющих схожую с ТЭЛА клиническую картину [10].
В исследовании PISAPED [6] обеднение легочного рисунка, ампутация одной из артерий корня легкого и уплотнения легочной ткани имели место у пациентов с подтвержденной ТЭЛА в 45, 36 и 15% случаев соответственно. Несмотря на то, что чувствительность каждого из этих признаков была низка, примерно у 75% больных с доказанным наличием тромбоэмболии имелся по крайней мере один из них. В противоположность этому, вышеперечисленные отклонения рентгенологической картины, соответственно, были отмечены только у 1% пациентов без данной патологии. Таким образом, рентгенография грудной клетки может не только исключить ТЭЛА, но и укрепить вероятный диагноз данной патологии при оценке в сумме с прочими клиническими данными [6].
Сочетание артериальной гипоксемии и респираторного алкалоза является типичной чертой острой ТЭЛА. Как показало исследование PIOPED [9] у 81% больных с подтвержденным диагнозом тромбоэмболии значение PaO2 при дыхании атмосферным воздухом было ниже 80 mmHg. Подобные результаты получены и в исследовании PISAPED: не менее, чем 90% пациентов с ТЭЛА имели значение PaO2 ниже 82 mmHg, а PaCO2 ниже 37 mmHg [6]. Однако следует признать, что значительная артериальная гипоксемия и гипокапния могут быть следствием других, отличных от ТЭЛА патологических состояний. В подтверждение этого исследование PISAPED выявило, что 75% больных с исключенным диагнозом тромбоэмболии имели значение PaO2 ниже 75 mmHg, а PaCO2 ниже 37 mmHg [6]. Таким образом, клинициста не должно сбивать с правильного пути обнаружение артериальной гипоксемии и респираторного алкалоза на фоне отсутствия прочих немаловажных признаков, подтверждающих диагноз ТЭЛА, или в случае, когда клинические, электрокардиографические или рентгенологические данные указывают на вероятность другой патологии. Тем не менее, исследование газового состава артериальной крови сохраняет за собой высокую клиническую ценность в процессе подтверждения предварительного диагноза. Этот метод оказывает значительную помощь при оценке степени нарушений газообмена у пациентов с уже подтвержденным заболеванием как в острой фазе процесса, так и в результате проведенной терапии.
В течение последних 10 лет растет интерес к использованию новых лабораторных тестов и неинвазивных исследований у пациентов с подозрением на ТЭЛА. К ним относятся определение плазменной концентрации D-димера и компрессионная ультрасонография нижних конечностей. Последний метод предназначен для выявления тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и к настоящему моменту является достаточно изученным.
D-димер является специфическим продуктом распада, который образуется при эндогенном фибринолизе поперечно-сцепленных связей фибринового сгустка. Превышение плазменной концентрации этого вещества выше порогового значения (обычно 0,5 мг/л) используется в диагностике венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Тест обладает высокой чувствительностью (> 95%), но низко специфичен (< 50%). В связи с высокой чувствительностью метода концентрация D-димера менее 0,5 мг/л свидетельствует о высокой вероятности отсутствия ВТЭ (в большинстве исследований > 95%). Наряду с этим, низкая специфичность теста не дает достоверного подтверждения данного диагноза при превышении пороговой концентрации (в большинстве сообщений положительная диагностическая ценность < 60%). Кроме ВТЭ к повышению концентрации D-димера могут приводить разнообразные клинические состояния: инфаркт миокарда, инсульт, септическое состояние, наличие злокачественных новообразований, недавнее хирургическое вмешательство или травма [11].
Компрессионная ультрасонография нижних конечностей (КУСГ) получила широкое признание как неинвазивный метод диагностики ТГВ. При непосредственном сравнении с контрастной флебографией данный метод обладает высокой чувствительностью (более 97%) и специфичностью в отношении диагностики проксимального тромбоза глубоких вен при наличии у пациентов соответствующих симптомов [12]. В то же время КУСГ не может обеспечить достоверную диагностику изолированного тромбоза вен икроножной области [12] или асимптоматического проксимального ТГВ [13].
КУСГ является своеобразным дополнением к методу определения D-димера, так как клиническая значимость последнего зависит от подтверждения ТГВ. В свою очередь, при использовании неинвазивных методов исследования вен данная патология диагностируется менее, чем у 50% больных с подтвержденной ТЭЛА [14]. Таким образом, отсутствие подтверждения ТГВ при однократном проведении КУСГ еще не позволяет исключить диагноз тромбоэмболии, особенно, если последний имеет прочное клиническое обоснование. Преодолеть подобные ограничения позволяет динамическое проведение исследования на протяжении двух недель. Это позволяет обнаружить возможное распространения тромботических масс из дистального в проксимальный отдел венозного сегмента [15]. При подтверждении экономической целесообразности подобная диагностическая тактика может быть введена в практику во многих клинических учреждениях.
Хотя диагностическая значимость отдельных объективных симптомов, признаков и лабораторных исследований ограничена, для выявления клинической вероятности ТЭЛА может быть использована эмпирическая [4, 5, 16] или составленная по правилам прогнозирования [6, 15] совокупность этих данных. Полученные результаты позволяют провести предварительное определение вероятности патологии еще до получения результатов дальнейших методов объективного обследования, которые в свою очередь обеспечивают расчет окончательной вероятности.
В исследовании PIOPED [4] опытные клиницисты разделили вероятность ТЭЛА на низкую (0-19%), промежуточную (20-79%) и высокую (80-100%); при этом не использовался стандартизированный клинический алгоритм диагностики. ТЭЛА была диагностирована у 68% пациентов с высокой клинической вероятностью патологии и лишь у 9% отнесенных к группе низкой вероятности [4]. У больных, отнесенных к промежуточной группе (составившей 64% от общего числа пациентов), распространение патологии было равно 30% [4]. Сочетание высокой клинической вероятности с положительными результатами вентиляционно-перфузионного сканирования (ВПС, V/Q-сканирование) в 96% подтверждали наличие ТЭЛА, в то время как низкая клиническая вероятность на фоне неубедительных результатов V/Q-сканирования в 97% случаев свидетельствовали об отсутствии патологии [4]. К сожалению, около 75% больных, вовлеченных в исследование PIOPED, не вошли в вышеуказанные клинические категории и не были подвергнуты ВПС [4]. Прочие комбинации клинических данных и результатов V/Q-сканирования имели низкую диагностическую ценность [4].
В Канадском многоцентровом проспективном исследовании вероятность ТЭЛА также была классифицирована как низкая, промежуточная и высокая. Разделение произведено на основании стандартизированной клинической модели, включающей оценку имеющихся симптомов и факторов риска ТГВ, а также наличие или отсутствие альтернативного диагноза, по крайней мере, близкого к ТЭЛА [15]. В план исследования входили V/Q-сканирование, выявление ТГВ с помощью серийного КУСГ-исследования. Применение легочной ангиографии и флебографии нижних конечностей было ограничено группой пациентов, в которой неинвазивные методики исследования дали неубедительные результаты [15]. Суммарная распространенность ТЭЛА составила 17% (у 217 больных из 1239) [15]. Частота патологии в группах с низким, промежуточным и высоким значением предварительной вероятности составила, соответственно, 3, 28 и 78%. У 665 пациентов, где ТЭЛА была исключена, клиническая вероятность патологии была низкой или промежуточной, результаты V/Q-сканирования неубедительными, а серийное проведение КУСГ не выявило признаков ТГВ, риск развития эмболии в ближайшие 3 месяца составил 0,5% (у 95% показатели варьировали от 0,1 до 1,3%). Риск оставался на том же уровне и у пациентов с отрицательными результатами ВПС (0,6%) [15]. Только у 46 (4%) из 1239 больных для подтверждения диагноза потребовалось проведение флебографии или пульмоноангиографии [15].
В сопроводительном письме [17] канадские исследователи привели оценку чувствительности и специфичности метода быстрого определения D-димера в цельной крови на примере 1177 пациентов с предполагаемой ТЭЛА. Кроме того, в данное исследование были включены подгруппы больных с низкой клинической вероятностью патологии и диагностически незначимыми результатами ВПС. У 703 больных, отнесенных к группе низкого предварительного клинического риска ТЭЛА, коэффициент вероятности отрицательного D-димер теста составил 0,27, а окончательная вероятность – 1,0% (95%: 0,3 - 2,2%) [17]. Данный показатель имел схожее значение и у 698 пациентов с диагностически незначимыми результатами ВПС: коэффициент вероятности отрицательного D-димер теста составил 0,36; соответствующее значение окончательной вероятности патологии - 2,8% (95%: 1,4 - 4,8%). Ни один из больных, у которых на основании применения диагностического протокола неинвазивных исследований диагноз ТЭЛА предполагался маловероятным, не умер в течение последующих 3 месяцев вследствие данной патологии [17]. Было сделано заключение, что у пациентов с сочетанием отрицательных результатов D-димер теста и низкой предварительной вероятностью патологии или диагностически незначимыми результатами V/Q-сканирования можно без опасений воздержаться от проведения антикоагулянтной терапии [17].
Необходимо интерпретировать результаты двух вышеприведенных исследований с некоторой осторожностью, поскольку:
Реальная частота ТЭЛА была значительно ниже, чем в прочих проспективных исследованиях [4, 5].
Диагностическая значимость многократной КУСГ была чрезвычайно низкой (результат получен у 14 из 679 пациентов, или 2%), что таким образом ставит по сомнение экономическую целесообразность применения данного метода.
Чувствительность метода исследования D-димера (85%) оказалась удручающе низкой по сравнению с данным показателем у метода ELISA [11].
Недавно проведено проспективное исследование исходов, направленное на подтверждение диагностического протокола, применяемого при подозрении на венозную тромбоэмболию (ТГВ или ТЭЛА). Последний включал в себя оценку клинического риска патологии, быстрое определение D-димера методом ELISA, однократное проведение КУСГ и V/Q-сканирование [16]. Венозная тромбоэмболия была исключена на основании отрицательного результата D-димер теста у 286 (31%) из 918 пациентов, между тем как у 157пациентов (17%) КУСГ нижних конечностей подтвердило диагноз. Кроме того, отсутствие данной патологии предполагалось у больных с низким клиническим риском ТГВ и отрицательными результатами КУСГ (26%), а также у пациентов с низкой клинической вероятностью ТЭЛА и диагностически незначимыми результатами ВПС (12%). Сканирование легких имело диагностическую значимость при исследовании 80 из оставшегося числа пациентов (не показало изменений у 37; высокая вероятность ТЭЛА в 43 случаях). Таким образом, установление диагноза, или, напротив, исключение ВТЭ оказалось возможным у 866 пациентов из всего количества вовлеченных в исследование [16]. Результаты диагностического протокола показали, что у пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию, трехмесячный риск ТЭЛА составил 1,8% (95%: 0,9 – 3,1) [16].
Хотя результаты исследования и оказались впечатляющими, необходимо отметить, что предложенная диагностическая тактика применима только при обследовании пациентов с подозрением на ВТЭ в амбулаторных условиях отделений неотложной помощи. В случае использования данного протокола у госпитализированных пациентов, вероятная эффективность как D-димер теста, так и КУСГ будет меньше. Кроме того, в представленных выше исследованиях [15, 17] ТГВ по диагностическим соображениям и целям рассматривался как эквивалент ТЭЛА. Данные обстоятельства могут оказать возможный нежелательный эффект на процесс прогнозирования. Фактически, результаты долгосрочного популяционного исследования указывают на то, что:
Частота выживаемости после ВТЭ (в частности, после ТЭЛА) значительно меньше предполагаемой величины в группе пациентов одного возраста и пола.
Риск ранней смерти (в течение трех месяцев после установления диагноза) у пациентов с подтвержденной ТЭЛА в 18 раз превышает данный показатель у больных с изолированным ТГВ.
Таким образом, у любого пациента с подозрением на ТЭЛА все усилия должны быть направлены на подтверждение или исключение этого диагноза.
Исследование PISAPED было разработано с целью определения чувствительности и специфичности перфузионного легочного сканирования (без отображения вентиляционного компонента) у пациентов с подозрением на ТЭЛА [5]. Чувствительность и специфичность типичной для ТЭЛА картины вентиляционно-перфузионного сканирования (одиночные или множественные клиновидные дефекты перфузии) составила, соответственно, 86 и 93% [5].
Был разработан клинический диагностический алгоритм, включающий распознавание трех симптомов (внезапно начавшаяся одышка, боли в груди и резкая слабость или потеря сознания) и их сочетания с одним или несколькими объективными изменениями. К последним отнесены ЭКГ-признаки перегрузки правого желудочка, рентгенологическая картина очагового обеднения сосудистого рисунка, ампутации одной из артерий корня (ворот) легкого или инфарктоподобных легочных уплотнений [6]. Комбинация трех вышепредставленных симптомов (в различных сочетаниях) и как минимум одного из приведенных ЭКГ - и рентгенологических признаков отмечена у 164 (81%) из 202 пациентов с ангиографически подтвержденным диагнозом ТЭЛА и лишь у 22 (7%) из 298 с исключенной патологией [6]. В рабочей группе, состоящей из 250 последовательно оцененных на предмет вероятной ТЭЛА пациентов, значение чувствительности и специфичности предложенного алгоритма составило, соответственно, 84 и 95% [6]. На основании данного диагностического алгоритма значение клинической вероятности ТЭЛА было разделено на высокое (90%), промежуточное (50%) и низкое (10%) [6].
Легочная ангиография использована в качестве стандартного метода диагностики у 583 пациентов, при этом положительная предсказательная ценность сочетания высокого или промежуточного значения клинической вероятности ТЭЛА в сочетании с типичными результатами ВПС составила 98% [6]. При сочетании низкого значения предварительной вероятности в комплексе с нетипичными изменениями при ВПС отрицательная предсказательная ценность подобного сочетания составила 99% [6]. У пациентов с дискордантными отношениями клинической вероятности и результатов ВПС (119 из 583, или 20%) распространенность ТЭЛА варьировала от 10 до 71% [6].
Таким образом, было показано, что стратегия неинвазивной диагностики, основанная на сочетании стандартизированной оценки клинической вероятности и ВПС, позволяет максимально ограничить показания к выполнению ангиографии у пациентов с подозрением на ТЭЛА.
При использовании представленной диагностической тактики число пациентов, подтверждение диагноза у которых требует применения ангиографии, будет, несомненно, больше, чем сообщалось в вышеупомянутых проспективных исследованиях [15, 17]. Тем не менее, заслуживает внимания следующее:
Целью исследования PISAPED была оценка неинвазивной диагностики ТЭЛА, но не ВТЭ.
Распространенность ТЭЛА (40%) оказалась существенно выше, чем в прочих исследованиях [15, 16].
Большинство пациентов (> 80%) были госпитализированы и включены в исследование в одно и то же время.
Около половины всех больных перенесли в недавнем прошлом оперативное вмешательство или травму, 25% имели предшествующие сосудистые заболевания (в том числе инсульты и ОИМ), а около 20% - активные злокачественные образования. Таким образом, по указанным выше причинам, эффект от применения D-димер теста и КУСГ нижних конечностей вероятно окажется ниже, чем полученный в исследованиях других авторов (см. список литературы) [15, 17].
1. Moser KM. Venous thromboembolism. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 235-249.
2. Bell WRT, Simon TL, DeMets DL. The clinical Features of submassive and massive pulmonary emboli. Am J Med 1977; 62: 355-360.
3. Stein PD, Willis III PW, DeMets DL. History and physical examination in acute pulmonary embolism in patients without pre-existing cardiac or pulmonary disease. Am J Cardiol 1981; 47: 218-223.
4. PIOPED Investigators. Value of ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 263: 2753-2759.
5. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis (PISAPED). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1387-1393.
6. Miniati M, Prediletto R, Formichi B et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 864-871.
7. Quinn DA, Thompson BT, Terrin ML, et al. A prospective investigation of pulmonary embolism in women and men. JAMA 1992; 268: 1689-1696.
8. Stein PD, Terrin ML, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991; 68: 1723-1724.
9. Stein PD, Saltzman HA, Weg JM. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991; 68: 1723-1724.
10. Worsley DF, Alavi A, Aronchick JM, et al. Chest radiographic findings in patients with acute pulmonary embolism: observations from PIOPED study. Radiology 1993; 189: 133-136.
11. Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, et al. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview. Thromb Haemost 1994; 71: 1-6.
12. Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320: 342-345.
13. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1044-1049.
14. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-899.
15. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998, 129: 995-1005.
16. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: 190-195.
17. Ginsberg JS, Wells PS, Kearon C, et al. Sensitivity and specificity of rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1006-1011.
18. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1999; 159: 445-453.