ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ЭТИОЛОГИИ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА

П. де Мерлуш, Ф.Бёхлен (Женева, Швейцария)

Резюме

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и эмболия легочной артерии (ЭЛА) - достаточно часто встречающиеся клинические проблемы. Оба этих состояния объединяются в одно заболевание - венозный тромбоэмболизм (ВТ), диагностика и лечение которого в течение последних 30 лет прогрессивно улучшается. Новые тесты, такие, как исследование D-димеров и компрессионная ультрасонография нижних конечностей, являются сейчас методами выбора при скрининге ТВГ и ЭЛА. ВТ не является случайным и если он развивается, то необходимо провести исследование в плане возможности исходной тромбофилии, хотя это весьма специфично, но может помочь в коррекции лечения и диагностике заболевания пациента и/или семейной патологии. Профилактические или лечебные мероприятия целиком зависят от результатов лабораторных тестов. Кратко затронув тему гемостаза, в нашем обзоре мы попытаемся привлечь внимание анестезиологов к некоторым очень важным концепциям.

Введение

В последнее время диагностика и лечение ВТ изменились коренным образом. Диагностика ТВГ и ЭЛА стала менее инвазивна, проще и безопаснее. В то же время нам стали понятнее многие нарушения свертывания, связанные с ТГВ, и мы можем подходить к лечению пациентов индивидуально. Мы впервые описываем стратегию диагностики ТГВ, обращая внимание на роль D-димеров в большей степени, чем на патологические нарушения гемостаза при ТГВ. Наконец, мы обсудим, насколько выраженные изменения свертывающей системы могут повлиять на процесс лечения. В данной статье нам не удастся уделить внимания новым доступным лекарственным препаратам, которые предотвращают развитие или используются для лечения ТГВ.

Роль D-димеров в диагностике ТГВ

При диагностике ТГВ невозможно обойтись без достаточного минимума лабораторных тестов, так как только клинической оценки этого состояния недостаточно. Более того, для постановки диагноза ТГВ и ЭЛА или его исключения необходима совокупность методов исследования, таких как ультрасонография вен нижних конечностей (УСГ), флебография, оценка вентиляционно-перфузионного соотношения (В/П) легких, компьютерная томография и ангиография. В силу того, что частота ТГВ и ЭЛА в течение последних десяти лет благодаря качественной диагностике постоянно снижалась и составила по последним данным менее 20%, потребовался простой скрининг, чтобы исключить такой диагноз, как ВТ. В амбулаторной практике при наличии симптоматики частично можно использовать исследования концентрации продуктов деградации связанного фибрина и D-димеров (ДД) для уточнения диагноза. Определение концентрации ДД – высоко чувствительный метод, позволяющий исключить диагноз ВТ при снижении количества этих продуктов ниже прогностического уровня. Достоверность этого лабораторного теста по данным многих исследований составляет 98% (1). Анализ концентрации ДД ограниченно специфичен из-за того, что некоторые состояния, такие как хирургическое вмешательства, раковый, инфекционный и воспалительный процессы сопряжены с образованием фибрина и его деградацией. Менее показателен этот тест у пациентов пожилого и старческого возраста. Доступность, простота выполнения и низкие экономические расходы позволяют этому методу стать основным при подозрении на диагноз ВТ (2). Такой простой подход в диагностике, сокращающий инвазивность исследований, представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм диагностики ТГВ и ЭЛА. В обеих ситуациях компрессионная ультрасонография проводится после определения концентрации ДД. Предварительное клиническое обследование имеет важное значение. Могут быть предложены и другие алгоритмы диагностики (3). Если определение концентрации ДД выполняется на первом этапе, то это исследование должно иметь высокую степень чувствительности, близкую к 100%. Если ДД используются на последующих этапах (комбинация ДД с другими диагностическими процедурами), то допускается несколько меньшая чувствительность методики. Результаты исследования ДД трудно сравнивать, так как фрагменты, составляющие ДД, гетерогенны, а антитела имеют различную специфичность, и также перед проведением теста используются различные калибраторы и форматы доступа (4).

Комбинация клинического обследования, определения концентрации ДД и компрессионной ультрасонографии позволяет неинвазивно диагносцировать ВТ у амбулаторных больных с подозрением на это заболевание. Диагностика ВТ на уровне стационара требует доработки алгоритма.

Патофизиология ВТ и концепция тромбофилии

Сейчас стали более понятными механизмы ВТ, а концепция тромбофилии появилась совсем недавно. Это «наследственная или приобретенная патология механизмов гемостаза, предрасполагающая к образованию тромбозов» (5). Рассматривая ВТ с лабораторных позиций, основными отклонениями являются V фактор Лейдена, мутация протромбина G20210A, антитромбин, протеин С, протеин S и наличие антифосфолипидных антител. Учитывая, что такие тесты могут быть выполнены в специализированных лабораториях, необходим тщательный отбор пациентов с подозрением на тромбофилию. Для подтверждения диагноза тесты можно повторить и провести семейное исследование наследственного нарушения.

Рисунок 2. Активация или ингибиция свертывания

*Мутации факторов II и V, связанные с ВТ.

Фактор V Лейдена (сопротивление активированного Протеина С)

На поверхности эндотелиальных клеток тромбин в присутствии тромбомодулина активирует протеин С до активной формы (АПС). Последний активирует кофакторы Va и VIIIa (6). В 1993 году описаны случаи, когда у пациентов имеется сопротивление активации АПС. Наличие такого чаще всего наследственного дефекта предрасполагает к развитию ВТ (6,7). В большинстве случаев сопротивление активации АПС (САПС) вызывается изолированной мутацией фактора V (FV R506Q), который носит название фактор V Лейдена (8). Гетерозиготность по мутантной аллели сопряжена с 5-10 кратным повышением риска развития ВТ, а гомозиготность – с 50-100 кратным.

Мутация FV R506Q в некоторых популяциях присутствует достаточно широко (например, в некоторых регионах Европы – у 15% населения). Это обнаруживается также и среди пациентов с другими генетическими дефектами, такими как дефицит антитромбина, протеина С или S, что усиливает зависимость к тромбофилии не только в среде повышенного риска (рак, оперативное вмешательство, травма, иммобилизация, беременность, гормональная контрацепция или заместительная терапия, ожирение и др.), но и при комплексной и сочетанной генетической патологии (9,10). Значение этой проблемы становится еще более ярким, если учесть, что при различной патологии наличие у пациента более одного, даже умеренно выраженного фактора риска тромбофилии, может привести к тяжелым клиническим проявлениям.

Тесты САПС выполняются несложно. При наличии лаборатории молекулярной биологии подтверждение патологии фактора V элементарно. Для выполнения исследования необходимо учитывать наличие определенных состояний (например, беременность, прием оральных контрацептивов, волчаночного антикоагулянта, повышенная концентрация фактора VIII и др.), которые могут проявляться фенотипом САПС.

Фактор II G20210A

Недавно обнаружена взаимосвязь перемещения нуклеотида G на место A в позиции 20210 в гене протромбина с повышенным риском развития ВТ и увеличенной концентрацией протромбина (7,8). В таблице 1 представлено превалирование этой мутации среди пациентов с ВТ в Кавказской популяции. У женщин с такой мутацией при приеме оральных контрацептивов имеется риск развития венозного тромбоза сосудов головного мозга (11). На втором месте по частоте после мутации в гене протромбина находится патология фактора V Лейдена, что также повышает риск развития тромбозов. Такие недавние открытия подчеркивают, что все генетические факторы и их взаимодействия нами недостаточно изучены.

Таблица 1. Скрининг по основным тестам тромбофилии. Сравнительная характеристика двух групп: общей Кавказской популяции и среди пациентов с ТГВ

Патология	Присутствие в об. популяции (%)	Наличие у пациентов с ТГВ (%)
Фактор V R506Q	3-6	20
Фактор II G20210A	1-2	6
Антитромбин	0,02	1
Протеин С	0,2	3
Протеин S	0,1	1-2
Антифосфолипидные антитела	2	4

Дефицит антитромбина

Первой причиной тромбофилии была выявлена патология антитромбина (АТ), основного ингибитора свертывания. Дефицит АТ, вызывающий тромботические осложнения, является редкой формой нарушений (табл.1). Дефицит АТ обнаруживают как дополнительное подтверждение у пациентов с высоким риском ВТ (7,12). Лабораторно дефицит АТ определяется несложно.

Протеин С

Гетерозиготный дефицит Протеина С (ПС), витамин К-зависимого белка, подтверждает 7-кратное увеличение риска ВТ как в семейной, так и в общей популяции (7). Риск повышается при снижении концентрации ПС. У пациентов с гомозиготным или сложным гетерозиготным ПС может развиться молниеносная пурпура новорожденных, а в дальнейшем при дефиците ПС может возникать тромбоз в начале антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К.

Интерпретация результатов лабораторного исследования затрудняется из-за совпадений данных у нормальных и у гетерозиготных пациентов с дефицитом ПС. Также, как и дефицит АТ, недостаточность ПС представляет собой генетическое заболевание, эффектно прогрессирующее, но молекулярная характеристика смешана с множеством дефектов.

Протеин S

Протеин S (ПS) является неферментным зависимым кофактором, необходимым для антикоагулянтной активности АПС. Более того, ПS сам по себе обладает антикоагулянтными свойствами. Также как и при всех генетических дефектах, маркером, по которому оценивают склонность к развитию ВТ, является исследование связанных с ним факторов риска, например, САПС. В современных лабораториях для определения свободного и общего ПS антигена используют методику ELISA. Существует несколько методик оценки активности ПS, но в обычной практике показатель активности ПS принят по небольшому соглашению. Тем не менее, диагностика дефицита ПS представляет трудности до сих пор.

Антифосфолипидные антитела

В последних обзорах описывается взаимосвязь между ВТ, внутриутробной гибелью плода, антифосфолипидными антителами (АФА) и возможными механизмами развития тромбозов (13,14). Термин антифосфолипиды не совсем точен, так как эти антитела проявляют активность в основном в отношении фосфолипидов, связанных с белками плазмы. Наличие АФА – наиболее определяемый маркер приобретенных нарушений гемостаза, ведущих к развитию ВТ. АФА могут быть обнаружены у пациентов с различной патологией, например, при системной красной волчанке. Если у больного без соответствующей патологии, но с клиническими осложнениями есть АФА, то выставляется первичный антифосфолипидный синдром. Являются ли АФА прямым стимулятором развития тромбозов или можно ли их использовать в качестве протромботического маркера до сих пор не ясно.

АФА гетерогенны и могут обнаруживаться путем коагуляции (волчаночный антикоагулянт – ВА) или иммунологически (в основном – антикардиолипин, АКЛ). Для обнаружения ВА необходимы длительный опыт работы, включая тщательную обработку проб, скрининговые тесты, сочетание экспериментальных и подтверждающих тестов. Индивидуальный подход требуется для выявления АКЛ, даже если есть масса разногласий в использовании различных соответствующих методик (15). Более специфические тесты, такие как определение антиβ2-GP1 или антипротромбиновых антител, в будущем смогут заменить исследование АКЛ. Для поиска АФА необходимы как коагуляционные, так и иммунологические тесты.

Другие исследования

Другие формы патологии гемостаза (например, повышенная концентрация факторов VIII, IX, XI или гипергомоцистеинемия) также сопряжены с ВТ (16-19). Однако, их место при первичном скрининговом поиске до сих пор дискутируется и в данном обзоре не будут рассматриваться.

Какие пациенты могут быть подобраны для исследования на тромбофилию?

Многие авторы пытались выделить подобную группу пациентов, требующих исследований в отношении тромбофилии (5,7,12,20). До назначения обследования на тромбофилию необходимо исключить такие возможные причины, как рак. После тщательного семейного и персонального анамнеза назначаются скрининговые тесты тем пациентам, которые подходят по критериям, указанным в таблице 2.

Проще, когда у пациента есть семейный анамнез заболевания. Главной причиной, по которой назначают обследование на тромбофилию, является даже не сам пациент, а его асимптомные родственники. Скрининговые тесты на тромбофилию также должны назначаться пациентам с рецидивирующим тромбозом, тем, у кого обычное клиническое и простое лабораторное исследование не выявили данной патологии, или когда тромбоз развивается после минимально провоцирующих ситуаций, например, после путешествий или приема оральных контрацептивов. Наличие предрасполагающих факторов не исключает возможности генетической патологии, особенно у молодых пациентов с несколькими предрасполагающими факторами риска развития тромбофилии. Повторное возникновение тромбоза после длительной ремиссии также не исключает возможности генетического дефекта. Действительно, последние начинают манифестировать при появлении провоцирующих факторов.

Таблица 2. Пациенты с венозным тромбоэмболизмом, которым необходимо проведение скрининговых тестов на тромбофилию

· Семейное заболевание венозными тромбозами

· Рецидивирующий идиопатический венозный тромбоз

· Тромбоз, возникающий при обычной провокации (например, при беременности, путешествиях, приеме эстрогенов и др.)

· Тромбоз, возникавший в возрасте до 50 лет

· Сочетанные артериальные и венозные тромбозы

· Взаимосвязь тромбоза и внутриутробной гибели плода

· Тромбоз с необычной локализацией (сосуды ЦНС, органов брюшной полости)

· Вызванный кумарином некроз кожи

· Молниеносная пурпура новорожденных

Возраст пациентов – вопрос спорный. Назначая исследование на САПС (21), подразумевают не только для лиц до 50 лет, но и до 70, у которых был эпизод тромбоза, как спонтанно развившегося, так и после минимально провоцирующих моментов.

При наличии сочетанного артериального и венозного тромбоза пациентам также назначают исследование на тромбофилию. Сочетание тромбоза (венозного или артериального) с внутриутробной гибелью плода повышает подозрение на наличие АФА. Врожденное состояние повышенной свертываемости крови может быть причиной повторной внутриутробной гибели плода, но этот вопрос мы не будем рассматривать в данном обзоре. Тромбозы в несвойственных для них местах (например, мезентериальные сосуды) являются показанием для проведения тестов на тромбофилию, но нельзя исключить при этом и такие заболевания, как полицитемия или пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Наконец, существуют такие редко встречающиеся состояния, как кумарин-обусловленный некроз кожи и молниеносная пурпура новорожденных, которые обусловлены дефицитом ингибиторов свертывания.

Список предполагаемых состояний, представленный в табл.2, прост и схематичен. Если состояние здоровья действительно важно для пациента, то необходимо не исключать тестов на тромбофилию, так как это не только клиническая проблема, но и семейная.

Прогресс в лечении ВТ: правильный выбор соответствующему пациенту

Персональное и семейное исследования позволяют подобрать вариант профилактики и лечения пациента, если обнаруживается склонность его к образованию тромбов (12,20). Для гетерозиготных больных по АТ, ПС, ПS риск развития тромбоза составляет 1-2% в течение года, а в разновозрастной популяции с отрицательными тестами – 0,1%. Риск развития больше у гомозиготных больных, особенно с сочетанной патологией (7,11), и меньше при двух часто встречающихся нарушениях, мутациях фактора V Лейдена и фактора II G20210A (12). Профилактика и лечение должны быть подобраны в зависимости от типа патологии и количества независимых факторов риска у пациента. Нет ни одного рандомизированного исследования пациентов с наследственными нарушениями, поэтому клинические решения проблемы основываются на оценке тромбоза на разных его стадиях развития и симптоматичны при развитии кровотечения на фоне приема антикоагулянтов.

Вторичная профилактика

Пациентам с наличием симптоматики точно установленного заболевания подбирается длительность и интенсивность антикоагулянтной терапии. Например, всем пациентам с врожденной тромбофилией при низком риске кровотечения после первого эпизода тромбоза назначается 6 месячный курс постоянной антикоагулянтной терапии (12,22), и более длительный курс – пациентам с дефицитом АТ, ПС, ПS, также как и при обнаружении АФА. Пока четко не установлено, что у больных при наличии мутации факторов V Лейдена и фактора II G20210A риск рецидивирования ВТ повышен по сравнению с нормальными пациентами. Более того, при ЭЛА реже присутствует фактор V Лейдена, чем при ТГВ, что предусматривает менее агрессивное лечение (23). Пациентам, у которых в анамнезе было 2 и более эпизодов спонтанного тромбоза, назначают длительную антикоагулянтную терапию. Поскольку всегда имеется высокий риск развития кровотечения, то антикоагулянтная терапия подбирается индивидуально. По данным последних исследований, чем меньше концентрация INR (от 1,5 до 2,0), тем лучше, меньше риск развития кровотечения (24). Пациентам с двумя и более наследственными нарушениями должно подбираться специальное лечение (11,12,25). Иногда лечение концентратом АТ при его дефиците удобно и применимо, если не учитывается соответственная гепаринизация, когда возникает рецидивирующий тромбоз несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, а также перед крупным оперативным вмешательством или родами, если антикоагулянтная терапия проводилась без учета риска развития кровотечения. Назначение концентрата ПС выполняется экстренно у гомозиготных критически больных новорожденных с молниеносной пурпурой и должно быть обдуманно для пациентов с кумарин-обусловленным некрозом кожи.

Первичная профилактика

Среди асимптомных членов семьи важно определить хотя бы один из генетических дефектов (или в семьях с независимо изолированными двумя нарушениями – один или два дефекта). Это может иметь профилактическое значение в ситуациях с высоким риском, так как около 50% эпизодов тромбоза при врожденной тромбофилии обусловлены хорошо известными обратимыми факторами (например, при беременности, хирургическом вмешательстве или иммобилизации). Асимптомным родственникам следует дать рекомендации в отношении клинических проявлений заболевания, которые могут потребовать экстренной медицинской помощи. При приеме оральных контрацептивов или при заместительной гормональной терапии необходимо тщательно оценить соотношение затрат к пользе.

В настоящее время нет сведений по скринингу тромбофилии в общей популяции. Положительные прогностические показатели индивидуальных исследований зависят от наличия патологии в рассматриваемой популяции, при этом не следует забывать о таких редких нарушениях, как тромбоз, обусловленный дефицитом АТ, ПС, ПS. Иначе обстоит дело с фактором IV G20210A, который обнаруживается в некоторых популяциях. Этот вопрос поднимался в отношении женщин, принимающих оральные контрацептивы, и беременных, но проведенный скрининг в этой группе не выявил достоверных доказательств (26).

Генетические факторы и их взаимодействие пока еще изучены недостаточно, поэтому и рекомендации при этой патологии со временем изменяются. Современные исследования пытаются повысить качество оценки, отразить более четко взаимосвязь между известными факторами риска, новыми факторами, предрасполагающими или профилактирующими развитие тромбоза и рандомизированными клиническими исследованиями.

Заключение

В последнее время качество лечения ВТ значительно повысилось. Логический поиск, сочетающий определение концентрации ДД и компрессионную ультрасонографию, используется при диагностике как ТГВ, так и ЭЛА. При подтверждении ВТ клиническое и лабораторное обследование с обязательным сбором персонального и семейного анамнеза должно включать соответствующие специфические тесты. Согласно полученным результатам назначается конкретное лечение или профилактические мероприятия.

Литература

1. Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron M-J. Quarterly Journal Medicine 1997; 90: 437-42.

2. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Didier D, Lancet 1999; 353: 190-5.

3. de Moerloose P. D-dimer assays for the exclusion of venous thromboembolism: which test for which diagnostic strategy? Thrombosis and Haemostasis 2000 ; 83 : 180-1.

4. Reber G, de Moerloose P. Seminars Thrombosis and Hemostasis 2000 ; 26 : 619-624.

5. British Society for Haematology: Journal of Clinical Pathology 1990 ; 43:703-10.

6. Dahlback B. Seminars Thrombosis and Hemostasis 1999 ; 25 : 273-89.

7. Huisman MV, Rosendaal FR. Thrombophilia. Current Opinion in Hematolology 1999; 6: 291-7.

8. Bertina R. Molecular risk factors for thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 1999; 82: 601-9.

9. Seligsohn U, Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder. Thrombosis and Haemostasis 1997 ; 78: 297-301.

10. Zoller B, Garcia de Frutos P, Hillarp A, Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999 ; 84 : 59-70.

11. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, et al. New England Journal of Medicine 1998; 338: 1793-7.

12. Kearon C, Crowther M, Hirsh J. Medicine 2000 ; 51 : 169-85.

13. Roubey RAS. Antiphospholipid syndrome : antibodies and antigens. Current Opinion in Hematology 2000; 7 : 316-20.

14. Harris NE, Pierangeli SS. Equivocal antiphospholipid syndrome. Journal of Autoimmunity 2000 ; 15 : 871-5.

15. Reber G, Arvieux J, Comby E, Degenne D, Potron G. Thrombosis and Haemostasis 1995 ; 73: 444-52.

16. O'Donnel JO, Mumford AD, Manning RA, Laffan M. Elevation of factor VIII :C in venous thromboembolism is persistent and independent of the acute phase response. Thrombosis and Haemostasis 2000 : 83 : 10-3.

17. van Hylckama A, van der Linden I, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000 ; 95 : 3678-82.

18. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor XI as a risk factor for venous thrombosis. New England Journal of Medicine 2000 ; 542 : 696-701.

19. den Heijer M. Homocysteine and venous thrombosis. In: Robinson K, eds. Homocysteine and vascular disease. The Netherlands : Kluwer Academic Publishers, 2000:239-252.

20. de Moerloose P, Mannucci P, Bounameaux H. Screening tests for thrombophilic patients: which test, for which patient, by whom, when and why? Seminars Thrombosis and Hemostasis 1998; 24: 321-7.

21. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpainter K, Stampfer MJ, Eisenberg RP, Miletich JP. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis in apparently healthy men. New England Journal of Medicine 1995 ; 332: 912-7.

22. Bounameaux H, de Moerloose P, Sarasin FP. Optimal duration of oral anticoagulant therapy following deep vein thrombosis of lower limbs. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1996 ; 7: 507-14.

23. de Moerloose P, Reber G, Perrier A, Pernegger T, Bounameaux H. Prevalence of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in unselected patients with venous thromboembolism. British Journal of Haematology 2000 ; 110 : 125-9.

24. Ridker PM. Long-term, low-dose warfarin among venous thrombosis patients with and without factor V Leiden mutation: rationale and design for the prevention of recurrent venous thromboembolism (PREVENT) trial. Vascular Medicine 1998; 3: 67-73.

25. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. New England Journal of Medicine 1999; 341: 801-6.

26. Vandebroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptives users and pregnant women? British Medical Journal 1996 ; 313:1127-30.