Дж. Шортен (Корк, Ирландия)
Термин «ренопротекция» применяется к терапии, направленной на поддержание работы почек в условиях «высокого риска». Она включает лекарственную терапию с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [1] или блокаторов ангиотензиновых рецепторов [2], направленную на замедление или остановку хронической почечной недостаточности. Однако, это касается первичной или вторичной профилактики острой почечной недостаточности (ОПН) во время операции.
Основной причиной периоперационной острой почечной недостаточности является острый канальцевый некроз, вызванный ишемией [3, 4]. Хотя процесс потери эпителиальных клеток канальцев после ишемии, называемый «некрозом», является результатом некроза и апоптоза. Поврежденные канальцевые клетки слущиваются и блокируют узкую часть нисходящей петли Генле, вызывая обратное попадание фильтрата в интерстицию почек [4]. Вторично повреждению способствует активация ренин-ангиотензиновой системы, которая вызывает гломерулярную вазоконстрикцию и уменьшение гломерулярной фильтрации. Клетки просвета извитого проксимального канальца и восходящий конец петли Генле очень активны и наиболее подвержены ишемии. Когда запускается острый канальцевый некроз на фоне ишемии, в следующие 1-2 недели наблюдается «светлый» промежуток прежде, чем значительно уменьшится гломерулярная фильтрация. В этот период почечный вазомоторный тонус зависит от противоположных влияний оксида азота и очень мощного, длительно действующего эндогенного вазоконстриктора эндотелина (ЭТ 1). В отличие от степени и продолжительности начального инсульта не до конца поняты факторы, определяющие — восстановится ли функция почек. Степень, при которой начинают регенерироваться клетки почечных канальцев, в норме не репродуцирующиеся, определяет — произойдет ли выздоровление. Если выздоровление произойдет, обычно это становится ясно в течение первых трех недель после травмы. В дополнение к шоку (септическому, кардиогенному или гиповолемическому) ишемический острый канальцевый некроз может быть связан с пережатием аорты, искусственным кровообращением или введением нефротоксических препаратов. Хотя супраренальное пережатие аорты представляет величайший риск для почек, инфраренальное пережатие в 3-5% случаев вызывает почечную недостаточность, требующую гемодиализа [4-6]. Инфраренальное пережатие аорты вызывает гипоперфузию почек, сопротивление почечных сосудов увеличивается на 75% и на 38% уменьшается почечный кровоток [7]. Изменяется распределение кровотока в почках, уменьшаясь в кортикальном слое. Даже после снятия зажима с аорты патологическое состояние сохраняется в течение 60 минут [8]. Уменьшение почечного кровотока и его перераспределение вызывает временное уменьшение гломерулярной фильтрации [7, 9]. Острая почечная недостаточность является серьезным осложнением операций с искусственным кровообращением, встречается в 1,1-16% [10]. Причинами могут быть низкое перфузионное почечное давление, выброс вазоконстриктора эндотелина [4]. Вызвать или ухудшить ишемическое повреждение может использование препаратов с местным реноваскулярным действием, например, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ, циклоспорин А.
Все усилия, потраченные на доказательства защитных свойств допамина в периоперационных условиях, оказались неубедительными [11,12]. Побочные эффекты больших доз допамина объясняются непредсказуемым a-адренергическим эффектом. Они включают тахиаритмию, ишемию миокарда и инфаркт [13], периферический некроз.
Использование допамина для защиты почек связано с повреждением, вызванным гипоперфузией или ишемией, которая компенсируется одновременным увеличением доставки кислорода (увеличение почечного кровотока) и уменьшением потребления кислорода (угнетение канальциевой Na+K+АТФазы). Однако допамин обладает дозозависимым влиянием на DA2 и a1-адренергические рецепторы. Неселективность «экзогенного» допамина на уровне периферических рецепторов можно счесть за отсутствие явной почечной протекции: при плохой перфузии почек допамин может ухудшить регионарное распределение кровотока или усилить почечное реперфузионное повреждение [13].
Агонист допаминовых рецепторов допексамин обладает b2-влиянием, однако более клинически значим a-адренергический эффект. Допексамин изучался в условиях плановых операций на аорте [14], АКШ [15], пересадки печени [16], выраженного защитного действия в отношении почек не выявлено.
Высокоселективный агонист DA1 рецепторов фенолдопама мезилат вызывает селективную почечную вазодилятацию и угнетает канальцевую реабсорбцию натрия [17-19]. Этот препарат способен уменьшать потребность почек в кислороде и увеличивает доставку кислорода к почкам. У здоровых добровольцев и больных с гипертензией внутривенная инфузия фенолдопама увеличивала почечный кровоток и уменьшала почечное сосудистое сопротивление [20-22]. В нашем госпитале мы выяснили, что фенолдопам предотвращает падение клиренса креатинина в первые восемь часов после операции на аорте или АКШ.
Петлевые диуретики блокируют систему Na+-K+-Cl- транспорта в восходящей части петли Генле. При уменьшении потребления кислорода в этой метаболически активной зоне снимается гипоксическое повреждение в целом в почке. Хотя этот выгодный эффект был продемонстрирован на изолированной почке [23] и на животной модели [24], клинического эффекта интраоперационно получено не было [25].
Предсердный натрийуретический гормон вырабатывается в ответ на растяжение предсердия и другие стимулы, включая эндотелин и катехоламины. Он вызывает общую вазодилятацию, увеличение клубочковой фильтрации, угнетение выработки ренина и натрийурез. Клинические исследования защитных свойств синтетического аналога ПНГ анаритида дали разочаровывающие результаты [26-27].
Эндотелин-1 может иметь значение при различных формах периоперационной ОПН. Связываясь с рецепторами типа А в гладкой мускулатуре сосудов, эндотелин увеличивает концентрацию ионов цитоплазматического кальция [28]. У добровольцев блокаторы кальциевых каналов уменьшали эндотелиновый почечный эффект [29]. Защитный ренальный эффект антагонистов эндотелиновых рецепторов еще не изучен, а их клиническое значение ограничено ожидаемым гипотензивным действием.
Другой целью для фармакологической защиты почек является фаза восстановления или регенерации. Восстановление после острого канальцевого некроза регулируется генетически – геном WT 1, который определяет дифференцировку почечных структур у эмбриона и активируется при ишемическом канальцевом некрозе [30]. На ранней стадии ОПН выражена активность эпидермального рецептора и рецептора инсулиноподобного фактора роста.
После ишемического или септического стресса на эндотелии сосудов прикрепляются лейкоциты, что может блокировать почечные сосуды и усугубить ишемию. У трансгенетических мышей без гена ICAM-1 (ответственного за выработку молекул межклеточной адгезии) функция почек после ишемического повреждения сохраняется [31]. Необходимо проведение исследования эффективности антител к ICAM-1 для профилактики ишемической ОПН.
Лазароиды (21 аминостероид, лишенный глюкокортикоидного эффекта) полностью угнетает перекисное окисление липидов и нейтрализуют свободные радикалы. Ранние исследования подтверждают, что эти препараты могут защищать почки от повреждения [32-34].
Таким образом, нет препаратов явно эффективных для профилактики или лечения ранней периоперационной ОПН. Однако ясно, что «почечной дозе» допамина требуется альтернатива.
1. Sharma K, Eltayeb BO, McGowan TA, et al. American Journal of Kidney Disease 1999;34:818-23.
2. Buter H, Navis G, de Zeeuw D, de Jong PE. Kidney International Supplement 1997;63:S185-7.
3. Welch M, Knight DG, Carr HMH, Smyth JV, Walker MG. Surgery 1994; 115: 46-51
4. Sladen RN, Prough DS. Perioperative renal protection. Problems in Anaesthesia 1997; 9: 314-331.
5. Olsen PS, Schroeder T, Perko M, Roder OC, Agerskov K, Sorensen S, Lorentzen JE. Renal failure after operation for abdominal aortic aneurysm. Annals of Vascular Surgery 1990; 4: 580-583.
6. O'Donnell D, Clarke G, Hurst P. Australian New Zealand Journal of Medicine 1989; 59: 405-408.
7. Gamulin Z, Forster A, Morel D, Simonet F, Aymon E, Favre H. Effects of infrarenal aortic cross-clamping on renal hemodynamics in humans. Anesthesiology 1984; 61: 394-399
8. Abbott WM, Cooper JD, Austen WG. Journal of Surgical Research 1973; 14: 385-392.
9. Paul MD, Mazer CD, Byrick RJ, Rose DK, Goldstein MB. Journal of Nephrology 1986; 6: 427-434.
10. Mangos GJ, Brown MA, Chan WYL, Whitworth JA. Australian New Zealand Journal of Medicine 1995; 25: 284-289.
11. Myles PS, Buckland MR, Schenk NJ, et al. Anaesthesia and Intensive Care 1993;21:56-61.
12. Baldwin L, Henderson A, Hickman P. Effect of postoperative low-dose dopamine on renal function after elective major vascular surgery. Annals of Internal Medicine 1994;120:744-7
13. Heyman SN, Kaminski N, Brezis M. Dopamine increases renal medullary blood flow without improving regional hypoxia. Experimental Nephrology 1995;3:331-7.
14. Welch M, Newstead CG, Smyth JV, Dodd PD, Walker MG. Evaluation of dopexamine as a renoprotective agent during aortic surgery. Annals of Vascular Surgery 1995;9:488-92.
15. Berendes E, Mollhof T, Van Aken H, et al. Effects of dopexamine on creatinine clearance, systemic inflammation and splanchnic oxygenation in patients indergoing coronary artery bypass grafting. Anesthesia and Analgesia 1997;84:950-7.
16. Gray PA, Bodenham AR, Park GR. A comparison of dopexamine and dopamine to prevent renal impairment in patients undergoing orthoptic liver transplantation. Anaesthesia 1991;46:638-41.
17. Ackerman DM, Blumberg AL, McCafferty JP, Sherman SS, Weinstock J, Kaiser C, Berkowitz B. Potential usefulness of renal vasodilators in hypertension and renal disease: SK&F 82526. Federal Proceedings 1983; 42: 186-190.
18. Brogden RN, Markham A. Fenoldopam. Drugs 1997; 54: 634-650.
19. Mathur VS, Swan SK, Lambrecht LJ, Anjum S, Fellmann J, McGuire D, Epstein M, Luther RR. Critical Care Medicine 1999; 27: 1832-1837.
20. Murphy MB, McCoy CE, Weber RR, Frederickson ED, Douglas FL Goldberg LI. Circulation 1987; 76: 1312-1318.
21. Ruilope LM, Robles RG, Miranda B, Tovar J, Alcazar JM. Renal effects of fenoldopam in refractory hypertension. Journal of Hypertension 1988; 6: 665-669.
22. Bughi S, Horton R, Antonipillai I, Manoogian C, Ehrlich L, Nadler J. Comparison of dopamine and fenoldopam effects on renal blood flow and prostacyclin excretion in normal and essential hypertensive subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1989; 69: 1116-1121.
23. Heymann SN, Rosen S, Epstein FH, Spokes K, Brezis M. Loop diuretics reduce hypoxic damage to proximal tubules of the isolated perfused kidney. Kidney International 1994;45:981-5.
24. Heyman SN, Brezis M, Greenfield Z, Rosen S. Protective role of furosemide and saline in radiocontrast induced renal failure in the rat. American Journal of Kidney Disease 1989;14:377-85.
25. Hager B, Betschart M, Krapf R. Effect of postoperative intravenous loop diuretics on renal function after major surgery. Schweiz Med Wochenschr 1996;126:666-73.
26. Kurnik BR, Allgren RL, Genter FC, et al. Prospective study of atrial natriuretic peptide for the prevention of radiocontrast nephropathy. American Journal of Kidney Disease 1998;31:674-80.
27. Allgren RL, Marbury TC, Rahman SN, et al. Anaritide in acute tubular necrosis. New England Journal of Medicine 1997;336:8288-94.
28. Voets AJ. Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodilators or endothelium derived relaxing factor. Circulation 1991;83:469-75.
29. Dressler GR. Transcription factors in renal development: the WT 1 and pax-s story. Seminars in Nephrology 1995;15:263-71.
30. Kelly K, Williams W, Colvin R et al. Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are protected against ischaemic renal injury. Journal of Clinical Investigation 1996;97:1056-63.
31. Nath KA, Balla J, Croatt AJ, Vercellotti GM. Heme protein mediated renal injury: a protective role for 21 aminosteroids in vitro and in vivo. Kidney International 1995;47:592-602.
32. Krysztopik RJ, Bentley FR, Spain DA, Wilson MA, Garrison RN. Lazaroids prevent acute cyclosporine induced renal vasoconstriction. Transplantation 1997;63:1215-20.
33. Krysztopik RJ, Bentley FR, Spain DA, Wilson MA, Garrison RN. Free radical scavenging improves renal blood flow during sepsis. Surgery 1996;120:657-62.