СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ТЕРАПИИ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА

Кл. Левандовски, Х. Лобрюннер (Берлин, Германия)

Определение, эпидемиология и летальность

В основе диагноза острого респираторного дистресс-синдрома легких (ОРДС) лежит увеличение внутрилегочного левостороннего шунта, снижение податливости (комплайнса) легких и рентгенологическое подтверждение двухсторонней инфильтрации легочной ткани, при этом левосторонняя сердечная недостаточность не должна являться преобладающей причиной патологических изменений [1]. В связи с решающим значением унификации лабораторных и клинических понятий, эпидемиологии и лечебных алгоритмов Американо-Европейская Согласительная Конференция по ОРДС недавно рекомендовала к использованию следующие критерии:

острое начало процесса

соотношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода (PaO₂/FiO₂ – «индекс оксигенации») менее 200 mmHg независимо от уровня ПДКВ

билатеральная инфильтрация легочной ткани при фронтальной рентгенографии

давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) ≤ 18 mmHg (при выполнении исследования) или отсутствие клинических признаков повышения давления в левом предсердии [2]

ОРДС развивается вторично и является следствием разнообразных поражений, заболеваний и факторов риска. Некоторыми из часто приводящих к развитию ОРДС внелегочных патологических состояний являются шок, сепсис, внелегочная травма, передозировка лекарственных препаратов, панкреатит, эклампсия, заболевания ЦНС, эмболии, ожоги и массивная гемотрансфузия. К легочным причинам патологии относятся аспирация, ушиб легких, пневмония и прочие инфекционные процессы, воздействие радиации, токсических газов и ложное утопление.

Согласно последним эпидемиологическим исследованиям частота развития ОРДС варьирует от 1,5 до 9,3 случаев на 100.000 населения в год [3]. Проводимые в Европе и США мультицентровые исследования и работы отдельных проблемных групп продолжают констатировать, что смертность при данной патологии превышает 50%. Однако, в последние десятилетия отмечается рост выживаемости среди данной категории пациентов при условии лечения в специализированных центрах [4, 5].

Патофизиология

С патофизиологической точки зрения ОРДС характеризуется опосредованным повреждением альвеолярно-капиллярной мембраны отеком, повышением давления в легочной артерии и тяжелой гипоксемией, не устраняемой обычными, используемыми при ОДН методами респираторной поддержки. Гипоксемия связана с персистирующей перфузией невентилируемых альвеол. К прочим нарушениям, характеризующим процесс, относится низкая податливость легких, а также высокая сопротивляемость дыхательных путей и паренхимы. При компьютерном томографическом исследовании выявляется негомогенное распределение пораженных участков, часто расположенных в зависимых зонах легких. При ОРДС легочная ткань может быть представлена как смесь из трех различных зон: непораженные участки, потенциально включаемые в вентиляцию (с возможностью рекрутмента, резервные зоны) и пораженные участки. Газообмен возможен лишь в зонах непораженной и резервной легочной ткани. С учетом данной модели, легкие у взрослых пациентов с ОРДС напоминают легкое здорового младенца («младенческое легкое»), при этом оставшиеся от нормального объема 20-30% ткани легкого должны обеспечить адекватный существующим потребностям организма газообмен [6].

Цели терапии

На протяжении многих лет основой лечения больных ОРДС оставалась ИВЛ с использованием ПДКВ и высокого дыхательного объема (10-15 мл/кг массы тела). В основе данных параметров респираторной поддержки лежали исследования интраоперационной ИВЛ с низкими дыхательными объемами. В этой категории пациентов отмечалось улучшение газообмена на фоне перемежающейся вентиляции легких с большим ДО, приводящей к раскрытию ателектазированных участков легких. Сочетание высокого дыхательного объема и низкой частоты дыхания являлось рутинной практикой у больных с дыхательной недостаточностью, когда необходимо было достичь снижения PaCO₂. Подобный подход часто использовался в качестве обоснования высокого пикового давления в дыхательных путях. В течение последних 10 лет на основе клинических и лабораторных исследований получены неопровержимые доказательства, что вышеуказанный подход к вентиляторной поддержке может обуславливать прогрессирование заболевания, а в худших случаях вызывать острое поражение легких. ИВЛ может индуцировать такие биохимические процессы, как активация нейтрофильных гранулоцитов и инфильтрацию ими легочной ткани и высвобождение цитокинов, приводящих к локальным или общим воспалительным реакциям [7]. Более того, в нескольких исследованиях было показано, что высокие значения FiO₂ являются причиной клинического поражения легких с патологическими изменениями, которые весьма близки к таковым при ОРДС.

Несколько позже была сформирована группа старых и новых методов вентиляции и прочие терапевтические подходы, которые были способны улучшить газообмен и минимизировать повреждение легких, возникающее под влиянием ИВЛ. Целью современного подхода к лечению ОРДС является достижение максимального защитного эффекта. Он основан на сочетании мер респираторной поддержки и протекции легких. Далее в общих чертах описаны и обсуждаются наиболее важные компоненты современной терапии ОРДС.

Вентиляция, контролируемая по давлению

При контролируемой по давлению ИВЛ (ВКД) на фоне приближенных к «квадратным» волнам давления устанавливается частота и специфический интервал постоянного давления. Данный принцип лежит в основе нескольких, недавно введенных в терапию ОРДС режимов ИВЛ: ВКД с инверсированным отношением вдох: выдох, вентиляция со сбросом давления в дыхательных путях, вентиляция с двухфазным положительным давлением (BIPAP) и вентиляция с перемежающимся принудительным сбросом давления.

ВКД с инверсированным соотношением вдох: выдох представляет собой режим респираторной поддержки, обеспечивающий удлинение времени вдоха. Таким образом, достигается стабилизация функциональных единиц легочной ткани и равномерная диффузия газов. За счет укороченной экспираторной фазы количество воздуха, покидающего легкие (дыхательный объем) не превышает объем закрытия альвеол, что, соответственно, предупреждает их спадение. В связи с ранним и «подпирающим» характером раздутия легких инверсированная ВКД обеспечивает прогрессивное вовлечение (рекрутмент) спавшихся альвеол и стабилизацию зон легких с дефицитом сурфактанта.

Использование инверсированной ВКД на фоне спонтанного дыхания пациента может приводить к десинхронизации с аппаратом ИВЛ. Для наиболее полной реализации свойственных режиму преимуществ, таких как перераспределение газа и наполнение альвеол, нередко требуется глубокая седация пациентов, а иногда и миорелаксация. Современные сведения о механических свойствах легких предполагают, что инверсированная ВКД приводит к возникновению увеличенных сил раскрытия (сдвига), что может обуславливать повреждение легочной ткани, особенно при ОРДС, когда комплайнс значительно снижен. В клинических условиях применение ВКД часто сопровождается развитием баротравмы. Однако дальнейших исследований, посвященных связям между частотой баротравмы и использованием данного режима у больных ОРДС не проводилось. Также не имеется доказательств того, что баротравма более часто встречается при ВКД с инверсией, чем при традиционных режимах вентиляции.

Положительное давление в конце выдоха (ПДКВ)

В конце 60-х годов американские исследовательские группы описали положительное влияние ПДКВ на функциональную остаточную емкость легких и оксигенацию артериальной крови у больных с ОДН. Наиболее распространенным объяснением данного явления считается вовлечение в газообмен (рекрутирование) ранее коллабированных альвеолярных единиц [8] и снижение сердечного выброса (СВ). Наличие при ОРДС как тяжело, так и умеренно пораженных зон легких может приводить к дальнейшему ухудшению респираторной функции на фоне ИВЛ с использованием ПДКВ. Распределение принудительно поступающего при механической вентиляции газа происходит преимущественно в области наиболее податливых, не пострадавших альвеолярных единиц, в то время как вентиляция пораженных зон страдает в связи с закрытием дыхательных путей и коллапсом альвеол. С другой стороны, перфузия определяется силами тяжести и главным образом направлена в зависимые зоны легких. ПДКВ увеличивает альвеолярное давление, что ведет к снижению перфузии в участках непострадавшей легочной ткани. Gattinoni и колл. показали положительный эффект ПДКВ, используя РКТ-исследование легких [9]. Повышение ПДКВ у пациентов с тяжелым ОРДС приводило к прогрессирующему просветлению рентгенологических уплотнений легочной ткани и увеличивало объем нормально вентилируемой ткани, при этом отмечалось уменьшение объема венозного примешивания.

Определение уровня ПДКВ, обеспечивающего максимальное улучшение вентиляции и наносящего минимальное повреждение, является весьма сложной задачей, при этом эффект данного метода трудно клинически отслеживать. Начиная с 5 см H₂O необходимо мониторировать влияние повышения ПДКВ на состояние гемодинамики, газообмен и податливость легких. В настоящее время принято устанавливать значение ПДКВ на уровне, соответствующем или превышающем нижнюю точку изгиба на кривой графического соотношения давление-объем (P-V кривая) [10]. На ранних стадиях ОРДС уровень ПДКВ с учетом вышесказанного лежит в пределах от 8 до 15 см H₂O. Однако, последующие работы Gattioni и сотр. показали, что у пациентов с ОРДС различной этиологии, то есть при патологии «легочного» и «внелегочного» происхождения, в респираторной механике имеются определенные различия, что требует индивидуализированного подхода к подбору уровня ПДКВ [11]. Данных, обоснованно доказывающих тот факт, что под угрозой баротравмы следует воздерживаться от применения клинически обоснованных значений ПДКВ, нет. В данное время применение ПДКВ остается стандартной процедурой при ИВЛ у больных с ОРДС.

Тактика допустимой гиперкапнии при ИВЛ

Больные ОРДС имеют повышенный риск поражения легких на фоне их перерастяжения. Для избежания этого серьезного осложнения принудительной вентиляции было внесено предложение мониторировать кривые P-V, что позволило бы индивидуально подбирать значения дыхательного объема и ПДКВ. Данный подход поясняет приведенный ниже рисунок.

Рисунок 1. Кривая давление-объем имеет нижнюю (небольшой объем) и верхнюю точки (большой объем) перегиба. Нижняя точка может быть использована для титрования уровня ПДКВ, верхняя указывает на достижение дыхательного объема, при котором начинается перерастяжение легких. При высоком дыхательном объеме или ПДКВ и повышении давления в дыхательных путях выше уровня верхней точки происходит уменьшение доставляемого объема и перерастяжение, по крайней мере, части альвеолярных структур. С целью максимальной защиты легких при ОРДС следует предупреждать их перерастяжение путем установки значения дыхательного объема в области значений, проецирующихся на линейную часть кривой, расположенную между ее перегибами.

Концепция защиты легкого при тяжелом ОРДС предусматривает использование небольших дыхательных объемов (5-8 мл/кг массы тела), что позволяет поддерживать пиковое давление в дыхательных путях ниже уровня верхней точки перегиба P-V кривой и установку уровня ПДКВ выше нижней точки, что предупреждает раннее экспираторное закрытие дыхательных путей и спадение альвеол. Подобный подход к ИВЛ нередко приводит к повышению уровня PaCO₂ и снижению pH: пределы толерантности к данным изменениям получили название «допустимой гиперкапнии» (ДГК – PHC, англ.) [12]. В то время, как острая гиперкапния потенциально приводит к внутриклеточному ацидозу, легочной гипертензии, повышению мозгового кровотока и активации симпатоадреналовой системы, постепенное повышение PaCO₂ создает условия для компенсации этих нарушений. У больных с тяжелым ОРДС даже весьма значимая гиперкапния при условии постепенного развития в течение нескольких дней хорошо переносится [12]. Использование контролируемой по давлению вентиляции в сочетании с ДГК может снижать летальность при тяжелом ОРДС. При ретроспективном анализе 50 случаев тяжелого ОРДС госпитальная летальность оказалась значимо ниже, чем можно было ожидать на основе прогностического расчета по шкале APACHE-II (16% и 39,6%, соответственно) [12]. Эти результаты были подтверждены в проспективном исследовании, включавшем 53 больных [13]. Недавно Amato и сотр. на основе рандомизированного и контролируемого исследования показали, что при использовании концепции ДГК отмечается улучшение оксигенации, требуются более низкие уровни давления в дыхательных путях и достигается снижение летальности [14].

Действие ДГК на физиологические процессы организма весьма многогранно, при этом ряд аспектов данного влияния изучен очень плохо. В частности, у пациентов с черепно-мозговыми травмами, гипоксическим повреждением мозга или кардиопатией следует тщательно взвесить возможные преимущества и недостатки от использования данного метода.

ИВЛ в положении на животе (ничком)

Более 30 исследований (в том числе многие из работ Chate и сотр. [15]) сообщают об улучшении оксигенации на фоне проведения ИВЛ в положении на животе. На основании имеющихся литературных данных могут быть сделаны следующие выводы:

Перевод пациента в положение на животе часто улучшает показатели PaO₂, PaO₂/FiO₂ и SaO₂

Выраженность улучшения оксигенации значительно варьирует, газообмен может не изменяться, а у некоторых больных даже ухудшаться

У разных больных время наступления изменений в газообмене может значительно отличаться

При обратном повороте пациента возможно дальнейшее улучшение газообмена, его ухудшение или отсутствие в течение большего или меньшего периода времени каких-либо изменений

При улучшении газообмена и оксигенации во время первого перевода в положение на живот, реакция на смену позиции в последующем может измениться. В настоящее время мы не в состоянии с уверенностью предсказать индивидуальную реакцию пациента, в связи с чем рекомендуются повторные тестирующие повороты.

Томографические исследования легких при ОРДС показали, что уплотнения легочной ткани первично возникают в пораженных (зависимых) зонах, в то время как не вовлеченные участки преимущественно сохраняют нормальную плотность [9]. При использовании позиции на животе на фоне разрешения уплотнений в задне-базальных отделах легочной ткани отмечается появление изменений в передних зонах. Несмотря на прослеживающееся изменение локализации уплотнений средняя суммарная плотность легочной ткани оставалась неизменной. Перераспределение участков повышенной плотности главным образом может быть связано с коллапсом или уменьшением размеров альвеол в зависимых зонах легких и их раскрытием в непораженных регионах в ответ на изменение градиента гравитационного давления. Наблюдаемое у некоторых больных улучшение оксигенации может быть объяснено перераспределением кровотока в области с лучшими показателями вентиляции. Кроме того, положение на животе может стимулировать дренаж трахеобронхиального секрета и посредством этого препятствовать развитию консолидаций и суперинфекции.

Снижение отека легких

Накопление воды в легких у больных с ОДН может быть вызвано следующими факторами:

· повышение давления в легочных капиллярах

· изменение проницаемости мембраны легочных капилляров

· снижение онкотического давления плазмы

· дисфункция лимфатической системы легких

· повышение отрицательного интерстициального давления

Максимальное снижение отека легочной ткани является краеугольным камнем в лечение ОРДС. К рутинным клиническим мероприятиям относится ограничение под контролем ДЗЛК давления в левом предсердии и как можно более осторожное проведение внутривенной инфузионной терапии на фоне применения диуретиков или заместительной почечной терапии.

Несколько лет тому назад в мониторинге эффективности лечения отека легких применялось измерение давления в верхней полой вене (ДВПВ). Было высказано предположение, что повышение данного показателя может быть ассоциировано с нарушением оттока лимфы от легких, так как лимфатические сосуды должны развивать давление, противостоящее таковому в полой вене. Замедленное выведение интерстициальной жидкости, в свою очередь, может обуславливать развитие или прогрессирование отека [16].

У больных с ОРДС внутривенное введение кристаллоидных растворов может приводить к увеличению показателей внесосудистой воды легких (ВСВЛ, EVLW – extravascular lung water, англ.): данный феномен весьма распространен при состояниях, сопровождающихся поражением эндотелия. Назначение коллоидов также несет в себе потенциальную угрозу в связи с возможностью повышения фильтрации воды и протеинов в интерстициальную ткань, что, по сути, крайне нежелательно при ОРДС. Однако, на фоне применения диуретиков, применение коллоидных растворов может приводить к улучшению альвеолярно-артериального градиента по кислороду (DAaO₂) [17].

Применение фуросемида может помочь в достижении отрицательного гидробаланса, что в свою очередь приводит к улучшению оксигенации и повышению статической податливости легких [18]. Несмотря на широкое применение препарата, мы не обнаружили исследований, указывающих на регрессию отека легких и, одновременно, улучшение газообмена на фоне развивающегося при введение препарата дефицита жидкости. Если данный метод дегидратации не привел к желаемым результатам, следует без промедления использовать гемофильтрацию или диализ [19]. Поскольку все вышеприведенные методы неразрывно сопряжены с риском ухудшения деятельности почек и прочих органов и систем, следует продолжать их использование только при условии очевидного снижения интерстициального отека легких. Регулярное измерение внесосудистой жидкости легких (EVLW), а также частый рентгенологический контроль должны являться непреложными методами контроля эффективности терапии. Для избежания гиповолемии и поддержания адекватной органной перфузии жизненно необходима сбалансированная заместительная инфузионная терапия. Мы предпочитаем превентивное переливание эритроцитарной массы до достижения значений гемоглобина в 140-150 г/л с последующим дополнением эмпирической комбинацией небольших объемов кристаллоидных и коллоидных растворов.

Экстракорпоральная респираторная поддержка (ЭКРП)

ЭКРП логически основана на создании покоя поврежденным легким до восстановления их функции. Два рандомизированных контролируемых исследования не доказали преимуществ данного подхода по сравнению с «общепринятым лечением» ОРДС [20, 21]. В то же время некоторые центры с успехом дополняют традиционные методы лечения ЭКРП, добиваясь при этом высокого уровня выживаемости в группе больных с тяжелым ОРДС (> 50%) [22].

Основным осложнением данной группы методов является кровотечение. С 1983 г. стала возможна гепаринизация всех контактирующих с кровью устройств для экстракорпорального газообмена. В настоящее время во всех центрах, где проводится ЭКРП, используются оксигенаторы с гепариновым покрытием трубок и мембран, но влияние подобного подхода на частоту развития кровотечений до конца не выяснено.

В итоге, риск кровотечения и субоптимальная производительность доступных в настоящее время мембранных оксигенаторов ограничивают показания к применению ЭКРП критическими ситуациями с высоким риском смерти пациента на фоне гипоксемии. Подобные вмешательства должны выполняться только в специализированных центрах.

Ингаляция оксида азота (NO)

Повышение проницаемости сосудистого русла легких при ОРДС часто сопровождается развитием легочной артериальной гипертензии. К росту давления приводят три основных фактора: обструкция сосудов, их облитерация и вазоконстрикция. Основное направление изменений реактивности легочных сосудов может быть представлено вазоконстрикцией. На фоне острого повреждения легких, даже при отсутствии легочной гипертензии развивается нарушение механизма гипоксической легочной вазоконстрикции, что может приводить к нежелательному сдвигу вентиляционно-перфузионных соотношений и, соответственно, ухудшению оксигенации.

В опытах на животных показано, что ингаляция NO в течение 3 минут способна устранить острую легочную вазоконстрикцию. Вдыхание газа не оказывает влияния на легочное и системное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, давление в левом предсердии и ЦВД, также не отмечено и серьезных побочных эффектов. Оксид азота избирательно улучшает перфузию вентилируемых зон легких, что ведет к улучшению оксигенации и позволяет снизить давление на вдохе и фракцию вдыхаемого кислорода до менее опасного уровня. Проведенные в нашем институте исследования показали, что ингаляция NO в концентрации 18 ppm (частей на миллион) приводит к значительному снижению среднего давления в легочной артерии (с 37 mmHg до 30 mmHg) и уменьшению соотношения шунтирования (Qs/Qt) с 36% до 31% [23]. Ингаляция проводилась пациентам с тяжелым ОРДС и длилась 40 минут, использованы две разные концентрации NO. Среднее артериальное давление и сердечный выброс не изменялись. В последующих исследованиях эффективности данного метода у больных с ОРДС получены схожие результаты

Токсическое действие NO продолжает сохранять свое значение. В связи с этим следует использовать минимально возможную концентрацию газа, позволяющую получить желаемый результат. Gerlach и колл. показали, что необходимые для улучшения оксигенации у больных с ОРДС дозы NO могут быть значительно ниже, в частности ED50 (эффективная у 50% больных доза) газа составляет около 100 ppb (частей на миллиард, т.е. 0,1 ppm – прим. перев.) [24]. Средняя эффективная доза (ED50), необходимая для снижения среднего давления в легочной артерии, составила от 2 до 3 ppm. В определении необходимых для улучшения оксигенации и снижения давления в легочной артерии дозировок NO полезным является использование кривых индивидуального ответа на ингаляцию газа.

Выводы

ОРДС характеризуется острым прямым или непрямым повреждением легких, приводящим через 24-72 часа к артериальной гипоксемии, снижению податливости легких и появлению на рентгенограммах диффузной двухсторонней инфильтрации. Частота развития данной патологии не высока и составляет от 3 до 10 случаев на 10000 населения в год, однако, синдром характеризуется высокой летальностью, превышающей 50%. В течение последних лет удалось, проводя лечение в специализированных центрах, добиться снижения уровня летальности. ИВЛ и прочие вспомогательные методы лечения ОРДС прошли путь от традиционного подхода, направленного на нормализацию параметров вентиляции, до концепции защиты легкого во время ИВЛ. Приобрели значение предупреждение токсического влияния высоких концентраций кислорода, вовлечение в вентиляцию инфильтрированных, ателектазированных и уплотненных зон легких, снижение анатомического и альвеолярного мертвого пространства. Новая тактика включает использование различных режимов ИВЛ с контролем по давлению, применение ПДКВ и допустимой гиперкапнии, изменение положения тела, снижение отека легких и ингаляцию оксида азота. При неэффективности вышеперечисленных компонентов терапии возможно дополнительное применение экстракорпоральной респираторной поддержки.

Литература

1. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2:319-323.

2. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, LeGall JR, Morris A, Spragg R, and the Consensus Committee. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial co-ordination. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:818-824.

3. Lewandowski K, Metz J, Deutschmann C, Preiß H, Kuhlen R, Artigas A, Falke KJ. Incidence, severity, and mortality of acute respiratory failure in Berlin, Germany. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1121-1125.

4. Milberg JA, Davis DR, Steinberg KP, Hudson LD. Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983-1993. JAMA 1995; 273:306-309.

5. Abel SJC, Finney SJ, Brett SJ, Keogh BF, Morgan CJ, Evans TW. Reduced mortality in association with the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax 1998; 53:292-294.

6. Gattinoni L, Pesenti A, Marcolin R, Mascheroni D, Fumagalli R, Rossi F, Avalli L, Giuffrida A, Baglioni S, Coffano B. Extracorporeal support in acute respiratory failure. In: Artigas A, Lemaire F, Suter PM & Zapol WM (eds) Adult Respiratory Distress Syndrome, 1992; pp 469-475. Edinburgh: Churchill Livingstone.

7. Tremblay LN, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 1997; 99:944-952.

8. Falke KJ, Pontoppidan H, Kumar K, Leith DE, Geffin B, Laver MB. Ventilation with endexpiratory pressure in acute lung disease. J Clin Invest 1972; 51:2315-2323.

9. Gattinoni L, Pesenti A, Bombino M, Baglioni S, Rivolta M, Rossi F, Rossi G, Fumagalli R, Marcolin R, Mascheroni D, Torresin A. Relationships between lung computed tomographic density, gas exchange, and PEEP in acute respiratory failure. Anesthesiology 1988; 69:824-832.

10. Benito S, Lemaire F. Pulmonary pressure-volume relationship in acute respiratory distress syndrome in adults: role of positive end-expiratory pressure. J Crit Care 1990; 5:27-34.

11. Gattinoni L, Pelosi P, Suter PM, Pedoto A, Vercesi P, Lissoni A. Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and extrapulmonary disease. Different syndromes? Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:3-11.

12. Hickling KG, Henderson SJ, Jackson R. Low mortality associated with low volume pressure limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 1990; 16:372-377.

13. Hickling KG, Walsh J, Henderson S, Jackson R. Low mortality rate in adult respiratory distress syndrome using low-volume, pressure-limited ventilation with permissive hypercapnia: a prospective study. Crit Care Med 1994; 22:1568-1578.

14. Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM, Magaldi RB, De Paula Pinto Schettino G, Lorenzi-Filho G, Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, Takagaki TY, Carvalho CRR. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998; 338:347-354.

15. Chatte G, Sab JM, Dubois JM, Sirodot M, Gaussorgues P, Robert D. Prone position in mechanically ventilated patients with severe acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:473-478.

16. Laine GA, Allen SJ, Katz J et al. Effect of systemic venous pressure elevation on lymph flow and lung edema formation. J Appl Physiol 1986, 61:1634-1638.

17. Skillman JJ, Parikh BM, Tanenbaum BJ. Pulmonary arteriovenous admixture. Improvement with albumin and diuresis. Am J Surg 1970; 119:440-447.

18. Bone RC. Treatment of adult respiratory distress syndrome with diuretics, dialysis, and positive end-expiratory pressure. Crit Care Med 1978; 6:136-139.

19. DiCarlo JV, Dudley TE, Sherbotie JR, Kaplan BS, Costarino AT. Continuous arteriovenous hemofiltration / dialysis improves pulmonary gas exchange in children with multiple organ system failure. Crit Care Med 1990; 18:822-826.

20. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, Fallat RJ, Bartlett RH, Edmunds LH, Morris AH, Peirce EC, Thomas AN, Proctor HJ, Drinker PA, Pratt PC, Bagniewski A, Miller RG. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure. A randomized prospective study. JAMA 1979; 242:2193-2196.

21. Morris AH, Wallace CJ, Menlove RL, Clemmer TP, Orme JF, Weaver LK, Dean NC, Thomas F, East TD, Pace NL, Suchyta MR, Beck E, Bombino M, Sittich DF, Böhm S, Hoffmann B, Becks H, Butler S, Pearl J, Rasmusson B. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse ratio ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:295-305.

22. Lewandowski K, Rossaint R, Pappert D, Gerlach H, Slama KJ, Weidemann H, Frey DJM, Hoffmann O, Keske U, Falke KJ. High survival rate in 122 ARDS patients managed according to a clinical algorithm including extracorporeal membrane oxygenation. Intensive Care Med 1997; 23:819-835.

23. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993; 328:399-405.

24. Gerlach H, Rossaint R, Pappert D, Falke KJ. Time-course and dose-response of nitric oxide inhalation for systemic oxygenation and pulmonary hypertension in patients with adult respiratory distress syndrome. Eur J Clin Invest 1993; 23:499-502.