И. Рау, М.Ройцен, А.Донике, М.О'Коннор
Пропофол выпускается в виде 1% раствора в жировой эмульсии (Intralipid®, KabiVitrum, Stockholm, Sweden), содержащей 10% соевое масло (триглицериды длинной цепочки). При введении пропофола многие пациенты (от 32% до 67%) испытывают болевые ощущения средней и большой интенсивности [1]. В ранних иследованиях, когда применялись более высокие концентрации свободного пропофола в водной фазе эмульсии, боли регистрировались чаще [2,3]. Смеси триглицеридов с длинной и средней цепочками (Lipofundin® MCT 10%, B.Braun, Melsungen), используемые в настоящее время в качестве носителей, в исследованиях на добровольцах при болюсном введении значительно реже ассоциировались с болями средней и высокой интенсивности. При этом изменений фармакодинамики и фармакокинетики препарата не отмечалось [4]. В данном проспективном рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода была поставлена задача сравнить частоту и интенсивность боли при инъекции 1% растворов пропофола-липуро (Propofol-®Lipuro, B.Braun, Melsungen, Germany) и дипривана (Diprivan®, AstraZeneca, Germany) при плановых оперативных вмешательствах.
В исследовании приняли участие 152 пациента, по классификации ASA соответствовавшие I-III уровням. Всеми было предоставлено письменное согласие на участие в исследовании. Все были в возрасте старше 18 лет, всем планировалось проведение планового оперативного вмешательства. В исследование не включались кормящие матери, пациенты с неврологическими заболеваниями в анамнезе, с признаками печеночной и почечной недостаточности, положительным результатом теста на беременность. Пациентов рандомизированно распределили на две группы: дипривана и пропофола-липуро. Исследователи и пациенты были "ослеплены", т.е. лишены информации о том, какой из препаратов используется в конкретном случае. Флаконы и цвет растворов не отличались друг от друга.
Для премедикации использовали 1-2 мг лоразепама перорально за 1-2 часа до введения в аненстезию. В операционной использовалась стандартная схема мониторинга. Интенсивность боли начинали измерять при помощи 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) спустя 5 минут после введения канюли 18G в вену на тыле кисти.
Вводная анестезия проводилась болюсным введением пропофола 20 мл/мин до исчезновения ресничатого рефлекса. По ходу введения пациента просили описывать свои ощущения. После утраты сознания перед эндотрахеальной интубацией по усмотрению анестезиолога вводились фентанил и атракуриум. Вентиляция проводилась кислородо-воздушной смесью, поддержание анестезии обеспечивалось постоянным введением пропофола. Спустя час после экстубации пациента повторно просили описать ощущения, испытанные при первоначальном введении пропофола и оценивали их по ВАШ. Полученные данные анализировали при помощи тестов Фишера и Wilcoxon's Mann-Whitney U-test.
Основные параметры участвовавших в исследовании, продолжительность операции, уровни интенсивности болевых ощущений через 5 минут после наложения венозного доступа не имели существенных различий между группами. Средние дозы индукции, время от начала введения до утраты ресничатого рефлекса, поддерживающие дозы также были сходными. Все три переменные по группам были статистически эквивалентны. Частота побочных эффектов (задержка дыхания, возбуждение, кашель) не различалась. В группе пропофола-липуро 2 пациента (2,7%), а в группе дипривана - 11 человек (14,7%) жаловались на дискомфорт во время инъекции (Р £0,005). Интенсивность дискомфорта была менее выражена в группе пропофола-липуро, чем в группе дипривана. При этом на боли при введении 1% пропофола-липуро жаловалось меньшее число пациентов (10,8% против 26%). Интенсивность болевых ощущений, оцениваемая по ВАШ, спустя час после экстубации была также существенно ниже (медианная 2 мм против 11,5 мм). Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 1. Частота и интенсивность болей в месте инъекции
|
Боль при инъекции |
Propofol-®Lipuro 1% |
Diprivan® 1% |
значение Р |
|
Одновременное сообщение слабая умеренная сильная Всего Сообщение после опроса слабая умеренная сильная Всего |
0 (0%) 2 (2,7%) 0 (0%) 2 (2,7%) 20 (27%) 8 (10,8) 0 (0%) 28 (37,8%) |
4 (5,3%) 3 (4,0%) 4(5,3%) 11(14,7%) 26 (34,7%) 12(16) 8 (10,7%) 46 (61,3%) |
0,01713 0,00532 |
Таблица 2. Оценка болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале
|
|
Propofol-®Lipuro
1% |
Diprivan®
1% |
||
|
|
после установки канюли |
после введения |
после установки канюли |
после введения |
|
медианная нижняя/верхняя квартиль мин/макс значения |
0 0/4 0/18 |
2 0/11 0/49 |
0 0/3 0/17 |
11,5* 0/24 0/75 |
*p=0,0007 между
группами
Болевые ощущения, возникающие при внутривенной инъекции препаратов пропофола, являются общеизвестной и распространенной проблемой [1]. Разработаны различные способы их снижения, включающие предварительное введение лидокаина или в смеси с пропофолом [1,5-7]. В случаях, когда целесообразно медленное введение, пропофол разводят 5% раствором глюкозы [8]. Кроме того, инъекции холодного (4°С) изотонического раствора перед введением пропофола способны снижать частоту болевых ощущенний с 75% до 22% [8].
Добавление 5% раствора глюкозы к пропофолу снижает концентрацию свободного пропофола водной фазы лишь на 6,4%. Данное исследование проводилось с использованием диализа in vitro в течение 24 часов [2]. Следует отметить при этом, что смесь 20 мл чистого пропофола с 10 мл 10% раствора липофундина МСТ (триглицерида со средней длиной цепочки) приводит к снижению концентрации свободного пропофола водной фазы до 39,9% [2]. Соответственно происходит и сокращение болевых ощущений. На основании этих результатов мы предположили, что появление болей при введении препарата непосредственно связано с объемом пропофола водной фазы эмульсии. Разведение имеющихся в настоящее время препаратов пропофола сопряжено с необходимостью проведения дополнительных манипуляций и увеличивает риск контаминации растворов [9].
Концентрация свободного пропофола водной фазы 1% раствора в 10% эмульсии триглицеридов с длинной и средней цепочкой составляла 14,0±0,5 мкг/мл в сравнении с 18,6±0,6 мкг/мл у дипривана, что соответствовало снижению на 25% [2].
Новый препарат пропофола в концентрации 10 мг/мл (Propofol-®Lipuro 1%) производится компанией B.Braun. В изготовлении его использован метод прямой эмульсификации. В нашем предыдущем исследовании, в котором приняли участие 24 здоровых добровольца, применение 1% пропофола ассоциировалось со значительно меньшей частотой возникновения болевых ощущений. Фармакокинетические характеристики нового препарата пропофола с триглицеридами средней и длинной цепочек не отличались от пропофола стандартной формулы [4, 10].
Использование 1% пропофола-липуро для вводной анестезии у пациентов I-III групп по классификации ASA сопровождалось меньшими болевыми ощущениями при его введении. При этом различия степени гипнотического действия, а также других фармакодинамических характеристик в сравнении с диприваном клинического значения не имеют.
1. Nathanson MH, Cajraj NM, Russel JA. Prevention of ppain on injection of propofol. A comparison of lidocaine with alfentanil. Anesth Analg 1996;82:469-71
2. Babi j, Doenicke A, Moench V. New Propofol LCT/MCT fat emulsions as solvent: approach to reducing pain on injecion of propofol? Eur Hosp Pharm 1995;I:15-21.
3. Doenicke AW, Roizen MF, Rau J, et al. Reducing pain during propofol injection: the role of solvent. Anesth Analg; 1996;82:472-4.
4. Doenicke AW, Roizen MF, Rau J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in a new solvent. Anesth Analg 1997; 85:1399-403.
5. Klement W, Arndt JO. Pain on injection of propofol: effects of concentration and diluent/ Br J Anaesth 1991;67:281-4.
6. McLeskey CU, Walamander CA et al. Adverse events in a mmulticenter phase IV study of propofol: evaluation by anesthesiologists and postanesthesia care. Anesth Analg 1993;77(Suppl)S3-9.
7. King SY, Davis FM, Wells JE et al. lidocaine for the prevention of pain due to injection of propofol. Anesth Analg 1992;74:246-9.
8. Barker P, Langton JA, Murphy P, Rowbotham DJ. Effect of prior administration of cold saline on pain during propofol injection: a comparison with cold propofol and propofol with lignocaine. Anaesthesia 1991; 46:10569-70.
9. Crowline J, Tolly DT et al. Growth of microorganisms in propofol, thiopental, and 1:1 mixture of propofol and thiopental. Anesth Analg 1996;82:475-8.
10. Shafer S. Advances in propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Anesth 1993; 5(Suppl 1):14S-21S.